[发明专利]一种奥沙米特的合成方法

说明书

本发明涉及一种奥沙米特的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明以2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑和1‑(3‑氯丙基)‑4‑二苯甲基哌嗪二盐酸盐为起始原料，经缩合取代反应得到1‑[3‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)丙基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑，然后进行酸解脱保护得到奥沙米特。本发明合成步骤少、操作简便、成本低、经济环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥沙米特的合成方法。

背景技术

奥沙米特(Oxatomide)是一种H1受体拮抗剂，最早由强生旗下的杨森制药研制，并于1982年上市销售。临床上用于荨麻疹、变应性鼻炎或结膜炎和食物过敏，还可多途径阻断气道变应性炎症的过程，用于防治过敏性哮喘，尤其是儿童哮喘的防治效果更好。奥沙米特与氯雷他定同属于第二代抗组胺类药物，具有H1受体选择性高，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离的特点。奥沙米特的化学名为1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-苯并咪唑啉酮，CAS为60607-34-3，分子式C₂₇H₃₀N₄O，结构式如下：

目前奥沙米特的合成工艺已经比较成熟，报道的合成方法主要有如下几种：

一、专利BE852405(1977)、DE2714437(1977)和US4200641(1980)公开了三种合成方法：第一种是1-(1-氯丙基)-1,3-二氢-3-(异丙烯基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(3)与N-二苯甲基哌嗪(4)缩合后在酸解脱保护得到奥米沙特；第二种是通过化合物1-(1-氯丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(6)与N-二苯甲基哌嗪(4)缩合反应来制备；第三种是由1,3-二氢-1-[3-(1-哌嗪基)丙基]2H-苯并咪唑-2-酮(7)和二苯基溴甲烷(8)反应得到。合成反应式如下：

国内相关期刊文献(医药工业，1985,16(11)，32-33；中国医药工业杂志，1994,25(5),196-197；沈阳药科大学学报，2001,18(5),327-328)对上述专利的合成路线进行了优化，选用廉价易得的邻苯二胺(1)为起始原料，与乙酰乙酸乙酯发生环合反应得到1-异丙烯基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2)，再与1-溴-3-氯丙烷缩合后酸性水解脱掉异丙烯基得到1-(1-氯丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(6)，最后与N-二苯甲基哌嗪(4)反应得到奥沙米特，各步收率明显提高，但合成步骤较多，苯并咪唑的1,3位氮原子虽然被异丙烯基进行了保护，但仍旧不可避免的生成多取代的如下工艺杂质：

二、文献Monatshefte fuer Chemie,vol.116,(1985),p.639-644报道了另一种合成方法，以N-(3-氯丙基)-2-硝基苯胺为起始原料，经酰化、缩合、还原和环合四步反应得到奥沙米特。

反应式如下：

起始原料N-(3-氯丙基)-2-硝基苯胺的分子结构中，由于氢键的作用，硝基对在苯环上的邻位胺基具有惰化效果，使得第一步酰化反应的条件比较苛刻，需要在二甲苯中回流14-18小时才能完成，最后一步的环合反应也需要200度的高温才能进行，所以此路线反应条件苛刻，不易操作，不适合工业化生产。

三、专利WO985892公开了另外一种合成方法，1-异丙烯基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2)与1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐(9)缩合后酸解脱异丙烯基一锅法得到奥沙米特；该路线对苯并咪唑酮的1位N采用异丙烯基进行了保护，避免了两个N同时参与烷基化反应，但仍旧不可避免2位氧参与生成的杂质2和杂质5。反应式如下：

发明内容