[发明专利]6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑及其合成方法和应用

说明书

本发明提供了一种6‑溴‑3‑甲氧基‑1‑苯基‑1H‑吲唑及其合成方法和应用，其合成方法包括：采用6‑溴吲唑为原料，和硝酸盐在第一有机溶剂中反应；所得6‑溴‑3‑硝基‑1H‑吲唑和甲醇钠在第二有机溶剂中反应；然后所得6‑溴‑3‑甲氧基‑1H‑吲唑在第三有机溶剂中，在碱、配体、碘化铜存在下，与苯基卤化物反应即可；本发明采用三步合成6‑溴‑3‑甲氧基‑1‑苯基‑1H‑吲唑，从而避免现有技术中繁琐的反应操作，以及昂贵、高毒、高危试剂的使用，是一种简单易行、绿色环保的合成方法。另外，该合成方法所用原料及辅料价廉易得、反应条件温和、操作简便、工艺稳定，整个合成过程可控性强、后处理简单、适合大规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑及其合成方法和应用。

背景技术

酮己糖激酶(KHK)是肝脏葡萄糖代谢的重要调节者，其可与钾离子(K⁺)和三磷酸腺苷(ATP)进行协同催化作用，促进D-果糖的呋喃糖转化为果糖-1-磷酸，进而启动膳食碳水化合物在细胞内代谢分解。基于其作用机制，酮己糖激酶(KHK)抑制剂可抑制脂肪酸及极低密度脂蛋白合成的碳供应，有助于缓解肥胖、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和高血压等代谢综合征，具有广阔的医药应用前景，近年来备受关注。

6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑作为一种重要的含氮杂环类化合物，是合成酮己糖激酶(KHK)抑制剂等多种药物的重要中间体。故而，对其高效合成路线进行开发，具有较大的社会和经济效益。

关于6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑的合成，目前常规的制备方法是采用卤代苯甲酸衍生物或卤代苯甲酸酐衍生物与相应的苯肼化合物进行反应，而后历经重氮化关环，碘甲烷进行甲基化得到产品(WO2011133750，[Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,2011,vol.21,#16,p.4762-4767]有提及)。该类方法放大过程中存在较多弊端，首先采用的苯肼原料高毒，不易操作；反应过程中重氮化关环收率较低，形成的重氮盐中间体受热不稳定，易燃易爆隐患高。同时，上述路线采用碘甲烷作为甲基化试剂，该试剂价格昂贵，毒性较大，一定程度上增加了目标产物的生产成本以及规模化生产的难度。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的之一在于提供一种操作简便，工艺稳定，避免使用昂贵、高毒化学试剂的6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑的合成方法。

本发明的目的之二在于提供上述6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑。

本发明的目的之三在于提供上述6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑的应用。

为达到上述目的之一，本发明的解决方案是

一种6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑的合成方法，合成路线如下所示：

具体步骤包括：

(1)、将硝酸盐溶解在第一有机溶剂中，35-40℃反应，然后使反应体系降至室温，加入化合物1的6-溴吲唑，且加料过程保持反应体系的温度维持在室温，加毕，室温反应完全得到化合物2的6-溴-3-硝基-1H-吲唑；

(2)、将化合物2的6-溴-3-硝基-1H-吲唑溶解在第二有机溶剂中，再加入甲醇钠，室温反应完全得到化合物3的6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑；

(3)、将化合物3的6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑加入到第三有机溶剂中，加入碱、配体、苯基卤化物和碘化铜，惰性气体保护；加热升温反应，得到化合物4的6-溴-3-甲氧基-1-苯基-1H-吲唑。

进一步地，步骤(1)中，第一有机溶剂为三氟乙酸酐；化合物1的6-溴吲唑和第一有机溶剂的质量体积比为1g：(10-30)mL。