[发明专利]米铂脂质体在抗耐药性肿瘤的应用

说明书

本发明属于药物领域，涉及米铂脂质体在抗耐药性中的应用。本发明发现米铂脂质体能够逆转，肿瘤细胞对肿瘤药物的天然和获得性耐药。进一步发现其对肿瘤复发根源的肿瘤干细胞具有显著杀伤作用，抑制转移和肿瘤复发，对肿瘤的彻底治疗提供了一个很好的方向，造益于更多肿瘤患者，具有重要的临床应用价值。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及米铂脂质体在抗耐药性中的应用。

背景技术

药物治疗在抗肿瘤治疗中具有重要作用，但肿瘤病人往往在用药一段后，出现了对肿瘤药物的耐药(包括天然和获得性)，使得很多病人对肿瘤药物不敏感，限制了肿瘤的治疗。

肿瘤干细胞是一类存在于肿瘤组织中，具有高度成瘤性及多向分化的细胞群，是肿瘤耐药、复发和转移的主要原因。对一般的肿瘤药物不敏感，往往在常规抗肿瘤药物治疗后存活下来，在一定条件下可重新回到增殖周期，导致肿瘤复发。针对肿瘤干细胞的治疗与常规化疗药物的联合是肿瘤的彻底治愈的，提高病人预后的关键。目前尚未有明确的抗肿瘤干细胞的药物被报道。

铂类药物一直在抗肿瘤中具有重要作用，但毒性限制了其应用。奥沙利铂作为性能逐渐改进的第三代铂类药物，在大肠癌和胰腺癌中一直具有重要的作用。在2019年版美国国家综合癌症指南中，其被列为“FOLFIRINOX”联合用药中胰腺癌的一线用药。奥沙利铂参与配伍使用的“FOLFOX”治疗方案也作为大肠癌治疗的一线治疗方案，成为晚期大肠癌化疗的金标准，在临床使用中展现显著的治疗效果。其体内分布的非特异，导致了不同组织的毒性，比较明显的是是神经毒性和骨髓抑制毒性。

米铂是以奥沙利铂为基础的升级药物，经代谢后形成的抗肿瘤活性中间体与奥沙利铂的抗肿瘤活性成分相同，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性强，不良反应低。但水溶性差，无法全身给药，只能用价格昂贵，不易得到的罂粟籽油溶解后肝动脉给药。给药方式的局限，溶剂获得困难，限制了米铂对其他肿瘤的治疗以及给药途径。目前未见米铂可通过全身给药来抗胰腺癌和大肠癌抗肿瘤活性的报道。

在肿瘤治疗中，联合用药是非常重要的治疗方法。而联合用药往往基于不同抗肿瘤机制，进行协同阻断肿瘤细胞中的不同促增殖通路来增效发挥作用的，抗肿瘤效果明显，尤其对于晚期的三线肿瘤治疗。因此具有新颖独特的抗肿瘤机制的，尤其是本身抗肿瘤活性强且低毒的新型铂类药物，对于扩大铂类药物和其他药联合用药物联合用药的范围，对抗肿瘤治疗具有重要作用。铂类药物的作用机制是靶向DNA来发挥抗肿瘤作用。

米铂脂质体的制备已获授权中国专利(专利号：ZL 2015 1 0070080.2；专利名称：米铂脂质体和制法)。米铂脂质体由米铂、磷脂、胆固醇和水制备而成。

米铂(Miriplatin)为脂溶性铂类金属络合物，是由日本住友制药株式会社研发并开发上市的新型铂(II)类抗肿瘤药物，代号为SM-11355，商品名：临床上以其一水合物的形式提供，用于治疗肝癌。米铂的化学名称为：顺-[(1R,2R)- 1,2-环己二胺-N,N’]双十四酰氧基合铂，英文化学名为(SP-4-2)-[(1R,2R)-1, 2-Cyclohexanediamine-kappaN,kappaN'])bis(myristato-kappa O)platinum(I I)，其一水合物的化学式为：C34H68N2O4Pt·H2O，分子量：782.01，CAS登记号：141977-79-9。

本发明发现米铂脂质体能够逆转，肿瘤细胞对肿瘤药物的天然和获得性耐药。进一步发现其对肿瘤复发根源的肿瘤干细胞具有显著杀伤作用，抑制转移和肿瘤复发，对肿瘤的彻底治疗提供了一个很好的方向，造益于更多肿瘤患者，具有重要的临床应用价值。

米铂脂质体是以米铂为基础制备的新型纳米药物，载药量大，完全溶于水，可静脉全身给药，扩大了肿瘤种类治疗范围。其抗肿瘤活性显著强于米铂原料药和奥铂，且具有被动靶向作用，使药物获得了减毒增效的特性，有望成为肿瘤治疗的新型纳米铂类药物，使更多患者受益，具有重要的临床应用价值。