[发明专利]维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用

说明书

本发明公开了维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用，模拟两种与临床紧密相关的急性胰腺炎疾病模型：①雨蛙素(100ug/kg，每小时1针，连续7针)腹腔注射诱导C57BL/6小鼠急性胰腺炎；②L‑精氨酸(4g/kg，每小时1针，连续两针)腹腔注射诱导C57BL/6小鼠急性胰腺炎。实验证明VDR参与调控急性胰腺炎疾病过程并与疾病严重程度呈现负相关。应用其激动剂阿法骨化三醇能明显改善上述两种模型诱导的小鼠急性胰腺炎的疾病进展过程，可用于考虑治疗急性胰腺炎的病人。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及维生素D受体激动剂在制备预防和/或治疗急性胰腺炎的药物中的应用。

背景技术

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是一类由酶原显著活化而引起胰腺自我消化的非感染性炎症性疾病，在临床上起病迅速，主要表现为急性或持续性腹痛(偶无腹痛)，血清淀粉酶活性显著增高，需住院治疗的消化系统疾病之一(Lankisch PG,Apte M,BanksPA.Acute pancreatitis.Lancet.2015Jul4；386(9988):85-96.)。美国AP的年发病率大约在13-45例/10万，是住院死亡的第五大常见原因(Hao L,Li ZS,Hu LH.National Trendsin Acute and Chronic Pancreatitis Needs to Be Improved.Gastroenterology.2018Jan:156(1):287.IF＝19.233)。而在中国，第一阶段病例研究发现，AP起病急，变化快，且发病率呈现逐年上升趋势。临床数据提示：轻症急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis，MAP)占AP的多数，通常在住院治疗后1-2周内可恢复，病死率低。另外约15％-20％的AP患者的炎症反应不仅仅局限于胰腺本身，可能累及胰腺周围组织或远端脏器(肺脏，肾脏等)，进展为重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)，SAP临床早期病死率高，如后期合并炎症感染，进展为全身炎症反应综合征，则病死率高达40％-70％(Faghih M,Fan C,SinghVK.New Advances in the Treatment of Acute Pancreatitis.Curr Treat OptionsGastroenterol.2019Jan 30.)。

AP是一种胰腺外分泌急性炎症性疾病，腺泡细胞损伤/死亡是AP发生的始动因素，临床病因较为复杂，过量饮酒、胆结石症、高脂血症、十二指肠返流等都可能首先影响腺泡细胞，引起酶原过度激活，诱导AP的发生发展。腺泡细胞的死亡方式决定AP严重程度和预后。动物实验表明，抑制腺泡细胞死亡可减轻AP炎症反应，改善AP疾病进展(LuG,TongZ,DingY,LiuJ,PanY,GaoL,TuJ,WangY,LiuG,LiW.Aspirin Protects against Acinar CellsNecrosis in Severe Acute Pancreatitis in Mice.BiomedRes Int.2016；2016:6089430.)。因此，如何针对腺泡细胞早期损伤/死亡，寻找早期预防，早期治疗的药物是临床改善AP的关键。

研究发现，维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)属于甲状腺素，皮质类固醇激素等核受体家族成员，通过与配体结合调控多种基因表达。VDR在生长分化，免疫调节，抑制肿瘤和炎症性性疾病中扮演着至关重要的角色。VDR需要通过共激活子或共抑制子行使功能。具有活性的维生素D往往发挥共激活子功能，对人类健康特别是儿童健康具有重要意义。在临床上，维生素D缺乏导致人体钙，磷代谢异常，钙化不良而导致佝偻病。同时可影响神经，肌肉，免疫，造血等多种组织器官的功能。