[发明专利]一种响应型紫杉醇二聚体和光敏剂共组装纳米靶向给药系统及制备方法

说明书

本发明提供一种响应型紫杉醇二聚体和光敏剂共组装纳米靶向给药系统，载体为具有生物相容性的聚合物，载体担载有前药和光敏剂形成的共组装体，前药为利用偶氮苯键将紫杉醇偶联形成的乏氧响应型紫杉醇二聚体。可以在乏氧的肿瘤微环境中特异性响应释放化疗药物紫杉醇，精准杀伤肿瘤细胞，具有更高的紫杉醇含量，减少了相关辅料的毒副作用，并且可在特定波长的辐照下消耗氧气并发挥光动力治疗效果，促进乏氧响应型紫杉醇二聚体的更多释放，实现化疗和光动力治疗的联合治疗，稳定性良好具有较大的临床转化应用潜能。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种响应型紫杉醇二聚体和光敏剂共组装纳米靶向给药系统及其制备方法，并将其应用于抗肿瘤治疗。

背景技术

癌症一直以来都是困扰人类生命健康的难题。紫杉醇(paclitaxel,PTX)作为代表性的化疗药物，在临床上已被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及部分头颈癌的治疗。但是PTX的水溶性差，其商业注射剂型(Taxol)是通过将PTX溶解在乙醇和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)中来制备，后者为一种非离子表面活性剂，具有严重的副作用，给病人带来痛苦。因此，迫切需要开发新型药物递送系统，以达到更好的化疗效果。

近年来，二聚体前药的自组装纳米技术成为一种新兴的高效的化疗药物递送平台。二聚体前药是通过桥连分子将两个药物分子连接在一起，在体内条件下，二聚体解聚，释放出药物分子，发挥治疗作用。PTX分子本身非常容易形成针状晶体，而引入具有柔性链结构的桥连分子，相当于给分子提供了一个“结构缺陷”，使分子旋转更加自如，促进了二聚体的自组装，即使在无助剂的条件下，也可在水中自组装为纳米聚集体。与PTX相比，二聚体分子本身的自组装性能使其与载体具有更好的相容性，从而实现了药物的超高担载，降低了载体相关的副作用。

此外，单一化疗容易造成耐药，多种不同治疗手段的联合治疗的方式可以显著改善这一情况。光动力治疗(PDT)由于较低的侵入性以及对周围正常组织较少的损伤，已经吸引了很多研究者的注意。通常，在光照条件下，某些具有高的单线态氧(¹O₂)产率的光敏剂会生成活性氧自由基(ROS)，尤其是¹O₂，这种ROS可以直接杀伤肿瘤细胞。

吲哚菁绿(Indocyanine green，ICG)是FDA批准的近红外有机染料，常被用于临床中的术中成像。目前，ICG的长波长吸收性和在没有光照射的情况下的安全性使其作为PDT中的光敏剂被广泛研究，发现它在808nm辐射下展现出优异的ROS产生性能。但是，基于ICG的PDT也存在一些挑战，包括快速的体内清除，水溶液的不稳定性以及光漂白特性。将ICG组装为纳米粒可以在一定程度上克服这些问题。

在肿瘤组织中，氧气供应和消耗之间的平衡被打破。一方面，异常的新生血管和不良的血液流动会导致氧气在肿瘤区域中不适当地扩散，另一方面，肿瘤细胞比正常细胞增殖更快，需要消耗更多的能量和氧气，也会导致肿瘤缺氧，形成了乏氧的肿瘤微环境。乏氧的肿瘤微环境对肿瘤的增殖和药物的治疗都有很大的影响。例如，通过调节多个基因，乏氧会促进肿瘤的增殖和侵袭性转移；此外，在光动力疗法中，ROS的产生与氧气密切相关，乏氧的肿瘤微环境也会限制光动力的治疗效果。

然而，乏氧的肿瘤微环境，既是挑战，也是机遇，可以根据肿瘤的乏氧特性，构建乏氧响应型前药。

发明内容

鉴于目前临床上对紫杉醇新剂型的迫切需求，本发明的目的是提供一种响应型紫杉醇二聚体和光敏剂共组装纳米靶向给药系统，实现化学疗法和光动力疗法联合运用，达到更好的抗肿瘤效果。其中，乏氧响应型紫杉醇二聚体前药在乏氧的肿瘤微环境中发生还原，释放出活性的紫杉醇，发挥化疗效果；同时，光敏剂ICG产生¹O₂进一步杀伤肿瘤细胞，此过程需要消耗氧气，导致肿瘤微环境的乏氧程度进一步加重，促进了二聚体前药释放。

本发明的目的通过如下技术方案实现：