[发明专利]一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法

权利要求书

1.一种磷酸二酯酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)将甲醇与起始原料1混合后加入氯化亚砜，加热回流反应制备中间体Ⅰ，减压蒸除溶剂，然后加入异丙醇、胡椒醛，加热反应完成后经冷却析晶、分离、干燥，得到中间体Ⅱ；

(2)将中间体Ⅱ、二氯甲烷混合，加入有机碱，降温后加入氯乙酰氯，反应完成后除去溶剂，加入异丙醇水溶液，降温析晶、分离、干燥，得到中间体Ⅲ；

(3)将中间体Ⅲ与甲醇混合，加入甲胺水溶液加热反应，然后冷却析晶、分离、干燥得到他达拉非粗品；

(4)将他达拉非粗品、冰醋酸混合，过滤后加入甲醇，冷却析晶、抽滤、洗涤、干燥得到他达拉非精品；

具体反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中采用以下步骤：将甲醇加入到反应釜中，加入起始原料1，在20±5℃条件下加入氯化亚砜，加热至回流65±3℃，制备中间体Ⅰ，减压蒸除溶剂，再加入异丙醇、胡椒醛，搅拌加热至回流，将混合物冷却至10±5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得到中间体Ⅱ。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中起始原料1与氯化亚砜投料摩尔比为1:1-1.5，所述的制备中间体1回流反应时间为1-2h，起始原料1、胡椒醛反应摩尔比为1:1-1.2，加入胡椒醛回流反应时间为7-10h。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特在于，步骤(1)中起始原料1与氯化亚砜投料摩尔比为1:1.5，加入胡椒醛回流反应时间为7-8h。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(2)中采用以下步骤：将二氯甲烷抽入到反应釜中，加入中间体Ⅱ、有机碱，搅拌溶解，冷却降温至10±5℃，加入氯乙酰氯保温10±5℃反应，减压蒸除溶剂，加入80％v/v异丙醇水溶液，降温至10±5℃搅拌析晶，离心，真空干燥，得固体粉末状的中间体Ⅲ。

6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特在于，步骤(2)中间体Ⅱ与氯乙酰氯投料摩尔比为1:1.4-2，优选1:1.4，有机碱为三乙胺或三乙胺与4-二甲氨基吡啶混合物，中间体Ⅱ与有机碱投料摩尔比为1:2-2.6，优选1:2.6。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(3)中采用以下步骤：将甲醇抽入到反应釜中，加入中间体Ⅲ，搅拌，加入40％w/w甲胺水溶液，加热至回流，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶，离心，真空干燥，得他达拉非粗品。

8.如权利要求1或7所述的制备方法，其特在于，步骤(3)中，中间体Ⅲ与甲胺反应摩尔比为1:3-5，优选1:5，反应时间为1.5-2h，优选1.5h，中间体Ⅲ与甲醇质量体积比为1g:10-15ml。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特在于，步骤(4)中采用以下步骤：将冰醋酸抽入反应釜中，加入他达拉非粗品，活性炭脱色，加热至80±3℃，搅拌60min，过滤，加入甲醇，冷却降温至10±5℃，搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得他达拉非精品。

10.如权利要求1或9所述的制备方法，其特在于，步骤(4)中，所述的他达拉非粗品、冰醋酸与甲醇质量体积比为1g:10-15ml:5ml，活性炭脱色时间为10-15min，所述干燥条件是在温度80±5℃，压力0.09MPa干燥5h。