[发明专利]一种治疗代谢疾病的融合蛋白及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗代谢疾病的融合蛋白及其制备方法和应用，所述融合蛋白的通式为R1‑L‑R2或R2‑L‑R1；其中，R1为FGF21蛋白、FGF21蛋白类似物或具有FGF21蛋白生物学功能的类似肽，R2为GIP、突变型GIP或具有GIP生物学功能的类似肽，L为连接肽。本发明的融合蛋白作为一种治疗药物或者药物组合物，可用于高血糖和高血脂相关联的疾病如糖尿病、肥胖、脂肪性肝炎或心血管疾病的治疗，治疗效果显著优于原始FGF21及GIP。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗代谢疾病的融合蛋白及其制备方法和应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子(FGF)21属于FGF家族中一名新成员，FGF21基因主要在肝脏和脂肪中表达，FGF21在体外能够促进HepG2细胞和3T3-L1脂肪细胞消耗葡萄糖，在动物体内具有降低血糖和甘油三酯等功能，并且不会产生低血糖和引起肿瘤发生等副作用(Kharitonenkov A,et al.FGF21 as a novel metabolic regulator.J ClinInvest2005；115:1627–35.Kharitonenkov A,et al.The metabolic state ofdiabeticmonkeys is regulated by fibroblast growth factor-21.Endocrinology2007；148:774–81)。FGF21安全、有效以及不依赖胰岛素调节生物体内血糖水平的特点，使其有望成为治疗II型糖尿病的新型药物。但是多个临床试验发现FGF21类似物在糖尿病患者中并没有显著改善血糖的作用，这可能跟这些公司设计的FGF21类似物的活性和体内稳定性有关，所以对野生型FGF21进行更有效的改造和修饰逐渐成为近年来研究的热点。

抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)，或称葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)是由小肠粘膜的K细胞所产生的一类激素，其可以抑制胃酸分泌；抑制胃蛋白酶原分泌；刺激胰岛素释放；抑制胃的蠕动和排空；刺激小肠液的分泌；刺激胰高血糖素的分泌。

FGF21能够分解脂肪，降低体重，改善脂质代谢，但无降低血糖的功能；GIP虽然可以促进胰岛素分泌，但是也可刺激胰高血糖素增加，若将GIP突变，使其保留刺激胰岛素分泌功能，新型GIP将与FGF21在生物活性方面显示出的相辅相成的作用。两者通过不同的靶细胞上的相应受体或相同靶细胞上的不同受体而发挥调节血糖的作用。若二者的功能可以有效结合，既能控制血糖，又能分解脂肪，降低体重。对于糖尿病、肥胖的治疗，双重功能比单纯的FGF21类似物具有显著的优势。

发明内容

本发明旨在提供一种融合蛋白，具有FGF21和GIP两者的生物活性，该融合蛋白作为一种治疗药物或者药物组合物，可用于高血糖和高血脂相关联的疾病如糖尿病、肥胖、脂肪性肝炎或心血管疾病的治疗。

按照本发明的技术方案，所述融合蛋白，通式为R1-L-R2或R2-L-R1；其中，R1为FGF21蛋白、FGF21蛋白类似物或具有FGF21蛋白生物学功能的类似肽，R2为GIP、突变型GIP或具有GIP生物学功能的类似肽，L为连接肽。

进一步的，所述FGF21蛋白类似物的氨基酸序列如SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2所示，或者是将SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失。

进一步的，所述突变型GIP的氨基酸序列如SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4所示，或者是将SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失。具有GIP生物学功能的类似肽可以为与SEQ ID No：3-4具有40％以上同源性、保留了GIP生物学作用的类似肽。

进一步的，所述连接肽由0-30个氨基酸组成。