[发明专利]Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及Rheb1作为胰岛β细胞功能障碍的关键调节因子的应用。实验结果表明，Rheb1在人和小鼠的胰岛中高表达。β细胞特异性Rheb1敲除导致小鼠自发性糖尿病，其β细胞大小和质量减少，以及人和小鼠胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。相反，Rheb1的上调增加了β细胞增殖并减少了凋亡，导致β细胞大小和质量增加。机制上，Rheb1通过激活mTORC1/细胞周期蛋白D1/2途径促进人和小鼠胰岛β细胞增殖。Rheb1还通过激活mTORC1/GLUT2途径促进人和小鼠胰岛的GSIS。本发明揭示了Rheb1在调节β细胞的β细胞质量和GSIS中的关键作用，并揭示了糖尿病治疗的新靶点。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用。

背景技术

β细胞质量减少和/或β细胞功能受损被认为是导致所有类型糖尿病发生的主要原因。在啮齿动物和人类中，β细胞质量减少是由于新生、凋亡、增殖、去分化和转分化的失衡。mTORC1途径通过胰岛细胞周期蛋白D2调控β细胞增殖。除了β细胞质量的减少，也有证据表明胰岛素分泌的功能障碍(特别是葡萄糖刺激的第一时相胰岛素释放)在2型糖尿病的发展中起着关键作用。胰腺β细胞在葡萄糖刺激下以双相方式合成和分泌胰岛素，这对维持体内的葡萄糖稳态至关重要。葡萄糖通过葡萄糖转运体1/2(GLUT1/2)进入β细胞，通过糖酵解和Krebs循环代谢，导致细胞ATP/ADP比值增加，随后关闭ATP敏感钾通道，随后电压依赖性钙通道开放，随后钙离子内流到β细胞，触发信号诱导含胰岛素分泌颗粒的胞吐。胰岛素分泌途径中任何一步的胰岛素生物合成和胞吐过程的障碍都会直接影响胰岛素的分泌和葡萄糖代谢。然而，在生理和病理生理条件下调节β细胞质量和胰岛素分泌的机制仍未完全确立。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了Rheb1作为β细胞功能障碍的关键调节因子的应用。

在本发明的一些具体实施方案中，所述调节为正调节。

在本发明的一些具体实施方案中，所述β细胞功能障碍包括β细胞胰岛素分泌功能障碍、β细胞增殖受损或凋亡增加中的一种或多种。

本发明还提供了Rheb1的上调在制备促进β细胞增殖的制剂、制备β细胞凋亡的抑制剂，制备Rheb1调节的信号通路的促进剂，制备增强β细胞质量、改善β细胞功能和/或改善β细胞胰岛素分泌功能的制剂，制备预防和/或治疗β细胞功能障碍的药物，制备改善动物糖耐量的药物，或作为治疗糖尿病的靶点在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。

在本发明的一些具体实施方案中，所述Rheb1调节的信号通路包括mTORC1信号通路。

在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过增强CyclinD1/2的表达和/或减少β-细胞的凋亡，和/或Rheb1通过促进依赖mTORC1信号通路的增殖而增加细胞大小和细胞数量，从而上调β-细胞质量。

在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过激活mTORC1信号通路上调GLUT2表达和/或改善线粒体功能。

在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过激活mTORC1信号通路改善β细胞的GSIS。

在本发明的一些具体实施方案中，Rheb1通过调节葡萄糖摄入和/或线粒体活性来促进β细胞胰岛素分泌。