[发明专利]含丁酸的治疗与预防神经退行性疾病的药物及丁酸的应用

说明书

本发明属于退行性疾病治疗药物技术领域，涉及含丁酸的治疗与预防神经退行性疾病的药物及丁酸的应用，具体涉及丁酸在制备改善喹啉酸和肥胖诱导的认知功能损伤的药物中的应用。经过试验验证，丁酸能够逆转学习和记忆能力下降、自主运动行为功能下降、多巴胺能及谷氨酸能神经元损伤、神经元神经突长度及树突棘密度减少，并上调喹啉酸处理的SH‑SY5Y细胞中BDNF的mRNA转录水平和蛋白水平。

技术领域

本发明属于退行性疾病治疗药物技术领域，涉及含丁酸的治疗与预防神经退 行性疾病的药物及丁酸的应用，具体涉及丁酸在制备治疗与预防神经退行性疾病 的药物中的应用，具体涉及丁酸在制备改善喹啉酸和/或肥胖诱导的认知功能损伤 的药物中的应用。

背景技术

认知功能障碍是老年痴呆的主要症状。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)，是老年痴呆的主要类型，是国际共同面对的医学难题之一。根据2018年 国际阿尔茨海默病协会发布的报告，全球每3秒钟就有1例阿尔茨海默病患者产 生。据估计，到2030年，全球阿尔茨海默病相关经济成本为2万亿美元。迄今 为止，世界范围内缺乏有效治疗阿尔茨海默病的药物与疗法，且阿尔茨海默病的 发病机制不甚清楚，患者得到临床诊断时大部分已是疾病晚期，很难通过药物逆 转脑内的神经病变。认知功能障碍与肠道菌群-肠-脑轴的紊乱，进而引起神经炎 症和神经突触损伤密切相关。因此菌群的代谢产物，有可能对于改善神经突触损 伤和认知功能障碍具有重要的作用。

短链脂肪酸(Short chain fat acids，SCFAs)是肠道菌群酵解膳食纤维产生的一种碳原子少于6的脂肪酸。SCFAs，可能通过免疫、内分泌、迷走神经、体液 等途径直接或间接影响肠-脑的沟通和脑功能。游离的SCFAs通过单羧酸转运蛋 白穿过血脑屏障。SCFAs是肠道菌群-肠-脑轴相互作用的重要介质，可调控神经 突触生长和认知功能。人体短链脂肪酸约95％为：乙酸(C2)、丙酸(C3)和 丁酸(C4)。其中丁酸在中枢神经系统中的作用有以下三点优势：第一，丁酸不 仅能通过血脑屏障而且能调节血脑屏障的完整性；第二，丁酸在脑组织中含量高。 新鲜脑组织中丁酸浓度范围为0.4-0.7μmol/g，比外周血中丁酸浓度高一个数量级； 第三，与其他SCFAs相比，丁酸对表观遗传学中组蛋白去乙酰酶(Histonedeacetylases，HDACs)活性的抑制作用最强。有报道HDAC在认知功能障碍和 神经退行性疾病的发病中起重要作用。

肥胖是严重危害人类健康的流行性、全身代谢性疾病。据2016年《柳叶刀》 报道目前全球肥胖人口约6.41亿(男性2.66亿，女性3.75亿)，我国的肥胖人 口数也已超过美国列全球首位。肥胖不仅增加高血压病、糖尿病、癌症等疾病的 风险，而且可引起认知功能的减退，是引发认知功能障碍和阿尔茨海默病的重要 诱因。近年来，研究显示饮食因素与肥胖和老年痴呆的发生密切相关。我们发现 高脂和膳食纤维缺乏联合(high fat-fibredeficiency,HFFD)饮食，诱导肥胖的小 鼠模型中，在筑巢和时序记忆的认知行为学检测中，筑巢和认知评分明显降低， 提示HFFD西方模式饮食因素引起日常生活能力以及短期记忆能力减退，而这两 项认知能力在阿尔茨海默病患者中均明显下降。而且肥胖诱导认知功能障碍中， 肠道菌群紊乱，丁酸水平下降。但丁酸是否能够预防肥胖诱导的认知功能损伤，未有报道。

喹啉酸是仅能由小胶质细胞和巨噬细胞释放的内源性神经毒物。喹啉酸是色 氨酸通过犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway，KP)的代谢产物。在生理条件下， 约95％的色氨酸通过脑内的肾素途径代谢。在神经炎症过程中，喹啉酸主要在活 化的小胶质细胞中产生。过量的喹啉酸是一种兴奋毒素，对N-甲基-D-天冬氨 酸(N-methyl-D-aspartate NMDA)受体起竞争性激动剂的作用，进而引起神经突 触的损伤和认知功能的下降。在肥胖病人中犬尿氨酸途径被激活，且喹啉酸的含 量与体重呈正相关。此外，很多神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症、帕金森症、 亨廷顿舞蹈症)与体内喹啉酸的水平升高有关。但丁酸是否能够改善喹啉酸引起 的认知功能损伤和神经退行性疾病，未有报道。

发明内容