[发明专利]一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将六羰基钼、乙酸亚铜、三乙胺、分子筛，三氟乙基亚胺酰氯以及官能化异腈(NIITP)加入到有机溶剂中，于70～90℃反应18～30小时，反应完全后，后处理得到所述的3‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑化合物。该制备方法条件温和，操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，且可扩大至克级反应，还可以通过底物设计合成出不同官能团取代的带三氟甲基的1,2,4‑三氮唑化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。

背景技术

1,2,4-三氮唑化合物是一种极其重要的五元含氮杂环，广泛存在于具有生物和药物活性的分子骨架中(Chem.Rev.2010,110,1809-1827)。很多药物中都含有1,2,4-三氮唑分子结构，例如地拉罗司、马拉韦罗和西他列汀等。多取代的1,2,4-三氮唑分子还经常被应用于配体化学中。三氟甲基可以显著改善母体分子的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。因此，构建三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物具有重要的理论研究意义和实际应用价值。

现如今文献报道中传统的合成三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的方法主要为三氟乙酰肼和脒类化合物的环化反应以及三氟甲基取代1,2,4-恶唑啉酮的肼解。还有铜催化的以重氮盐、三氟重氮乙烷以及腈为原料的多组分反应构建三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑。同时采用三氟乙基亚胺酰氯和醛腙以及酰肼的环化反应亦可合成该类化合物。

大部分已开发的合成方法得到的都是全取代的1,2,4-三氮唑，对于3,4- 二取代的1,2,4-三氮唑的合成方法报道尚不广泛。为此我们发展了一种以廉价易得的官能化异腈和三氟乙基亚胺酰氯为起始原料，钼和铜共催化的环加成反应简单高效合成3-三氟甲基取代1,2,4-三氮唑的方法。

发明内容

本发明提供了一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法反应步骤简单，起始原料廉价易得，反应效率高，便于操作和应用；该方法还可以轻易扩大至克级，为后续规模生产应用提供了可能性。

一种3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将六羰基钼、乙酸亚铜、三乙胺、分子筛，三氟乙基亚胺酰氯以及官能化异腈(NIITP)加入到有机溶剂中，于70～90℃反应18～30小时，反应完全后，后处理得到所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；

所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：

所述的官能化异腈的结构如式(III)所示：

Ph₃P＝N-NC (III)

所述的3-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R为苯乙基、取代或者未取代的芳基；

在R中，所述的芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素或三氟甲基。

R上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：