[发明专利]一种协同化疗/声-光动力治疗的自组装纳米药物及其应用

说明书

本发明公开了一种协同化疗/声‑光动力治疗的自组装纳米药物及其应用，其具体是将齐墩果酸（OA）和二氢卟吩e6（Ce6）通过π−π堆积和疏水相互作用自组装成无载体纳米药物，其不仅可避免使用载体带来的毒性，且所得纳米药物可发挥化疗和声‑光动力治疗的协同效果，因而在抗肿瘤治疗中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种由齐墩果酸（OA）和二氢卟吩e6（Ce6）自组装形成的纳米药物及应用。

背景技术

癌症是世界上威胁人类健康的主要疾病之一。目前除了化疗、放疗等传统癌症治疗方式外，还有一些新的治疗策略，包括光动力（PDT）、声动力（SDT）疗法。但由于肿瘤的生理复杂性，单药治疗模式往往不能达到令人满意的治疗效果。因此为了提高癌症患者的治疗效果，寻找新的治疗方式是至关重要的。而联合疗法形式进行抗肿瘤治疗能够利用不同机制和不同途径达到更好的治疗效果。

PDT和SDT已被广泛用于癌症治疗。先前的研究已经探索了PDT与化学疗法的结合或SDT与化学疗法的结合，已显示出显著的治疗效果。声-光动力疗法（SPDT）是PDT和SDT的组合，与单药疗法相比，通过协同治疗可以减少药物和超声/光剂量，从而发挥更好的抗癌作用。SPDT依靠光和超声激活敏化剂产生的活性氧（ROS）最终导致细胞死亡。迄今为止，许多已开发的敏化剂均已显示出光动力和声动力效应，可用于SPDT。然而，很少探讨将SPDT与化疗结合用于癌症治疗。

有机敏化剂二氢卟吩e6（Ce6）可以被光和超声激活，从而发挥PDT/SDT的作用。最近，已经开发了Ce6介导的SPDT用于癌症治疗。与在单独光照或者超声刺激下相比，Ce6在光动力治疗和声动力治疗的联合疗法下可降低乳腺癌细胞系的细胞活力，并增强小鼠乳腺癌4T1异种移植模型的抗肿瘤功效。进一步研究表明，Ce6介导的SPDT可以抑制MDA-MB-231细胞迁移并诱导细胞凋亡。另一项研究表明Ce6介导的SPDT会导致线粒体膜电位（MMP）丧失，诱导线粒体依赖性细胞凋亡以及4T1细胞的自噬。齐墩果酸（OA）是一种五环三萜类化合物，具有抗氧化剂和抗炎作用等多种生物活性。更重要的是，低毒性OA具有明显的抗癌作用，已被用于治疗各种癌症。OA可以诱导人胰腺癌细胞线粒体去极化，细胞凋亡并阻止细胞周期。OA还可以通过caspase-3途径抑制颅内神经胶质瘤中的细胞迁移和侵袭。但是，Ce6和OA的水溶性较差未能获得令人满意的癌症治疗结果。

迄今为止，已经开发了不同的纳米载体将疏水性药物递送至肿瘤部位。但是，大多数载体的制备过程复杂、具有潜在的毒性、代谢不清楚等问题。因此，有必要开发一种可以将化学疗法和SPDT相结合的简单、安全、有效的纳米药物输送系统。由纯药物分子通过自组装技术形成的无载体纳米颗粒已被开发用于药物递送和肿瘤治疗。疏水性抗癌药物10-羟基喜树碱（HCPT）和Ce6形成的自组装纳米药物具有化疗光动力双重疗法，在体内外具有良好的协同抗肿瘤作用。利用亲水和疏水自组装技术形成的无载体纳米药物可用于光声成像引导的协同化疗-声动力癌症治疗。另一项研究则制备了一种自组装集诊断、监测和治疗于一体纳米药物，该自组装的纳米粒子可用于成像，实时自我监测不同药物分子的释放和分布，并在体内外实现高效的化疗-光动力联合癌症治疗。自组装的无载体纳米药物不仅可以避免载体的毒性，而且可以提高药物的水溶性，增强抗肿瘤治疗的效果。因此，通过自组装策略制备的无载体纳米药物具有广阔的应用前景。

基于上述背景，本发明利用天然产物OA和水不溶性药物Ce6制备了无载体纳米药物OC，不仅改善了药物的水溶性，而且还协同了SPDT和化学疗法的作用，提高了对肿瘤细胞的杀伤效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种自组装无载体纳米药物及其应用，所制得的纳米药物既可避免载体的毒性，又具有良好的化疗和声-光动力治疗协同效果，可用于肿瘤的治疗。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：