[发明专利]一种纳米醋酸阿比特龙组合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种纳米醋酸阿比特龙组合物及其制备方法，包含重量百分比为1：(0.1‑0.5)：(0.05‑0.5)：(5‑25)：(5‑25)：(0‑1)的醋酸阿比特龙、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、溶剂和稀释剂；醋酸阿比特龙的D90≤1000nm。本方案的纳米醋酸阿比特龙组合物，醋酸阿比特龙粒径小，能够显著提高醋酸阿比特龙的生物利用度，促进药物在体内快速吸收；制备方法流程简便，成功率高。本发明还公开一种含有纳米醋酸阿比特龙组合物的药物，能够提高醋酸阿比特龙的生物利用度。本发明所公开的纳米醋酸阿比特龙组合物能够应用于治疗前列腺癌，降低剂量，减少不良反应，改善服用醋酸阿比特龙时的个体性差异。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种纳米醋酸阿比特龙组合物及其制备方法及应用。

背景技术

醋酸阿比特龙，英文名为abiraterone acetate，商品名为的中文名为泽珂，是美国强生(JohnsonJohnson)制药公司研发的一种口服CYP17抑制剂。其结构式如式Ⅰ所示。

醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成中的关键酶CYP450C17而降低雄激素水平，该药物可与泼尼松(prednisone)联合使用，用于治疗转移性趋势的前列腺肿瘤患者。醋酸阿比特龙于2011年首先在美国获食品药品监督管理署(FDA)批准上市，随后在包括中国、欧盟、日本等全球多个国家和地区上市。

醋酸阿比特龙进入人体后通过脱乙酰化转化为具有生物活性的阿比特龙。醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，在有机溶剂中的溶解度大，但在水中几乎不溶，且渗透性差，属于BCS分类4类，生物利用度低于10％，因此服用剂量为1000mg(250mg/片*4片)。同时醋酸阿比特龙还具有明显食物效应：患者被要求在空腹状态下服用，且保持不仅药物服用前2小时、还包括服用后1小时的空腹状态。以上这些问题都表明该产品存在安全风险：肝脏毒性、食物效应、个体性差异、日服用剂量偏大(1000mg)等，如何通过制剂手段改善该药的生物利用度和个体性差异是目前制药人追求的方向。

根据目前的文献报道，现主要有2种提高醋酸阿比特龙口服生物利用度的方法，一是改变药物物理化学性质，提高透膜能力或改善药物溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术等。

专利CN103446069A公开了一种阿比特龙的口服固体组合物及其制备方法，将醋酸阿比特龙原料药进行微粉化处理，控制粒径在0-20μm范围内来提高片剂溶出度，但研究后发现原料药单独微粉化并不能明显改善溶出，且粉碎至该粒径范围需要特殊设备。

专利CN102743393A公开了一种含有醋酸阿比特龙的药物组合物及制备工艺，将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度。但即使将原料药的粒径微粉化至10-30um，药物溶出度提高仍有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％，且生物利用度仍然很低。

专利CN103070828A公开了一种含醋酸阿比特龙的固体分散体、片剂及其制备方法，其制备固体分散体，将1：0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，然后加入水中研磨后再制粒干燥等处理。该专利尽管提高了溶出度，但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利用车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％，生物利用度较低。

CN102961358A公开了一种醋酸阿比特龙液体胶囊，内容物包括醋酸阿比特龙、溶剂，抗氧化剂，单脂肪酸甘油酯。该专利的处方成分和制备工艺较为复杂，制备过程需要进一步加热，降低了药物稳定性，影响用药安全性，也无法解决药物生物利用度的问题。