[发明专利]一种3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种3,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，以3,5‑二甲氧基苯甲酸为原料，在碱存在下与四甲基季铵盐发生甲基化反应而制得。本发明的方法甲基化试剂廉价易得、无毒，操作简单，后处理方便、三废少、收率较高。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯是一种重要的医药化工中间体。它可以用于制备3,5-二羟基苯乙酮[Sanford S, Jenkins. Journal of the American Chemical Society,1933, 55(7):2896-2899.]，后者是合成平喘药如非诺特罗、班布特罗、奥西那林、特布他林等一系列药物的关键中间体；3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯也可以转变成3,5-二甲氧基苯甲醛，并进而合成强抗氧化剂白藜芦醇[卓广澜等. 中国药物化学杂志, 2002, 12（3）:152-154]；3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯还可以还原而成3,5-二甲氧基苯甲醇，从而进一步合成查尔酮，后者是一种天然抗氧化物质，具有化学预防和抗肿瘤活性[McNulty J, Mcleod D.Tetrahedron Letters, 2013, 54: 6303-6306.]；3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯也用于合成3,5-二羟基戊苯，后者可用于抑制和治疗由逆转录酶病毒引起的人体免疫功能缺乏症、癌症和其它恶性肿瘤[徐宇伦等. 精细化工，2006, 23: 382-385.]；3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯还可以用于合成大麻素，后者可用于止痛、镇静、抗炎、助消化和抗高血压[Teske J A,Deiters A. Organic Letters, 2008, 10: 2195-2198.]。

目前对于3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法主要有以下两种：

一种以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经甲基化试剂处理而得。如CN 103193625A、CN105503652 A、CN 101648851 A，从3,5-二羟基苯甲酸出发，在缚酸剂K₂CO₃促进下和甲基化试剂硫酸二甲酯反应而得3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯。Denmark, S. E.等人[Tetrahedrom,2010, 66(26): 4745-4759]将3,5-二羟基苯甲酸甲酯于K₂CO₃促进下和碘甲烷反应得到3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯。

还有就是以3,5-二羟基苯甲酸甲酯为原料，经甲基化试剂处理而得。如CN109988156A，从3,5-二羟基苯甲酸甲酯出发，在缚酸剂K₂CO₃促进下和硫酸二甲酯反应而得3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯；又如，Sharif, E. U.等人[Heterocycles, 2014, 88(2):1275-1285.]和Denmark, S. E.等人[Tetrahedrom, 2010, 66(26): 4745-4759]将3,5-二羟基苯甲酸甲酯于K₂CO₃促进下和碘甲烷反应得到3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯。

上述方法均需用到传统的甲基化试剂硫酸二甲酯或碘甲烷。二者现阶段均为政府管制的剧毒物。碘甲烷价格偏贵，一般用于实验室及工业中试规模制备。硫酸二甲酯由于廉价更经常用于工业化生产的甲基化试剂。但硫酸二甲酯毒害性更强，其作用与芥子气相似，其急性毒性与光气类似，比氯气大15倍。硫酸二甲酯对眼，上呼吸道有强烈的刺激作用；对皮肤有强腐蚀作用，可引起结膜充血、水肿、角膜上皮脱落，气管、支气管上皮细胞部分坏死、穿破导致纵膜或皮下气肿。此外，硫酸二甲酯还可损害肝、肾及心肌等；其致癌性也较强。2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌清单中硫酸二甲酯列于2A类致癌物。更可怕的是硫酸二甲酯蒸汽无色无味，呼吸道、皮肤均可吸收，中毒现象有3-4小时的潜伏期。

化学化工的现状急需一种方便的、低毒的制备3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的方法。

发明内容