[发明专利]一种JAK抑制剂关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种JAK抑制剂关键中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤a、将原料4‑氯‑7H‑吡咯‑[2.3‑d]‑嘧啶的氨基进行保护合成4‑氯‑7‑对甲苯磺酰基‑吡咯‑[2.3‑d]‑嘧啶；步骤b、将4‑氯‑7‑对甲苯磺酰基‑吡咯‑[2.3‑d]‑嘧啶与甲基化试剂反应合成4‑甲基‑7‑对甲苯磺酰基‑吡咯‑[2.3‑d]‑嘧啶；步骤c、将4‑甲基‑7‑对甲苯磺酰基‑吡咯‑[2.3‑d]‑嘧啶进行脱保护合成4‑甲基‑7H‑吡咯‑[2.3‑d]‑嘧啶。根据本发明实施例的JAK抑制剂关键中间体的制备方法，原料市场价格价廉且易得，生产成本低，而且该合成方法的每一步都是常规反应，不使用高危险性的试剂，操作简单，由于先进行保护，减少了格式试剂的用量及避免了C‑N双分子偶联杂质的生成，提高了产品纯度，使后处理更容易。

技术领域

本发明涉及有机物合成技术领域，尤其是涉及一种JAK抑制剂关键中间体的制备方法。

背景技术

4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种重要的医药中间体，它主要用于JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂(CN108699063)，Fms激酶小分子抑制剂及Kit、Flt3、TrkA/TrkB/TrkC酶抑制剂(Joc,2019)的合成，其中磷酸芦可替尼(其他名：磷酸鲁索利替尼)是一种JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗(1)中高度风险的骨纤维化(PMF)，包括原发性骨髓纤维化(2)真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)，并在2012年8月被欧盟批准上市，2014年7月在日本批准上市，2014年12月美国FDA批准成为首个治疗“真红”的骨髓纤维化药物。4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作为其关键中间体，目前报道的合成路线很少，主要有以下几种方法。

方法一：US2019/23712/WO2020/142557/CN108699063分别公开了该中间体的合成方法，以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，Pd(dppf)Cl₂为催化剂与甲基格式试剂反应生成产品，该工艺使用价格昂贵的钯类金属，且催化剂用量较大，导致成本高不利于工业生产放大；方法二：US2007/191293公开的合成方法中用乙酰丙酮铁代替钯类催化剂，虽然成本降低但反应时间长、收率低导致后处理困难，需过柱纯化，不适合工业放大；方法三：WO2018/55097/Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2012，vol.22,#24p.7742-7747公开了另一种合成方法，使用了在空气中易燃的三甲基铝作为甲基化试剂，反应条件苛刻，操作要求更高，另外三甲基铝大量商业化产品国内还没有稳定生产的厂家，需要进口，放大生产会存在较大的困难。目前这三种合成方法还都存在着溶剂使用量大，危废多的缺陷。

由于起始原料4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶原料中有亚胺基，如果不进行保护，一步法进行Kumada C-C偶联反应时，同时会进行Buchwald-Hartwig C-N偶联反应；另外偶联反应还有一个典型的副反应为脱氯反应，这样一共会生成3个杂质，这3个杂质性质和产品非常接近，TLC时只是一个非常规整的圆点，我们经过了大量的实验才用HPLC将其分开，若要精制除去极为困难，最终导致产品质量很难满足API生产的需求。而且多次精制会造成收率的大大降低，导致成本增加。

基于此，为了解决上述合成工艺中的缺点，本申请旨在提供一种成本低、安全环保、易操作且具有工业化生产前景的关键中间体4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。

发明内容

根据本发明实施例中JAK抑制剂关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将式(Ⅳ)化合物的氨基进行保护转化为式(Ⅲ)化合物，然后将式(Ⅲ)化合物与甲基化试剂反应转化为式(Ⅱ)化合物，最后将式(Ⅱ)化合物脱保护转化为式(Ⅰ)化合物。本发明中间体化合物的制备方法如下：

在本申请的部分实施方案中，所述具体步骤如下：