[发明专利]一种阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶及其制备方法

说明书

本发明提供了一种阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶及其制备方法，属于药物制剂领域。该阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶由阿替洛尔、胆固醇、磷脂、凝胶基质、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、pH＝7.4PBS缓冲液和蒸馏水按照一定质量配比组成。本发明提供的阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶制备方法步骤简单，操作方便，制备成本低。通过该方法制备的阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶具有较高的包封率和良好的皮肤渗透性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及β-肾上腺素受体阻滞剂的柔性纳米脂质体制剂，具体涉及一种阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶及其制备方法。

背景技术

阿替洛尔(Atenolol)为高选择性的β₁-肾上腺素受体阻滞剂，不具有膜稳定性作用和内源性拟交感活性，因不刺激β₂受体，故不抑制异丙肾上腺素的支气管扩张作用。抑制β₂受体可引起低血糖，长期低血糖将影响患儿的生长发育，特别是影响神经系统发育。另外，气道高反应性也是由于β₂受体受到抑制所致，而阿替洛尔只会影响极少一部分β₂受体。RAPHAEL等人在2011年首次报道了使用阿替洛尔治疗血管瘤的文章，2例婴儿血管瘤患儿因为各种不良反应导致不能服用普萘洛尔，不得已的情况下改用阿替洛尔治疗，对患儿按照1mg/(kg*d)的剂量给药，取得了比较理想的疗效。2013年De Graaf M等人通过一个对照试验，随机将病人分为普萘洛尔组和阿替洛尔组治疗血管瘤，发现阿替洛尔组的疗效并不差于普萘洛尔组，但是阿替洛尔的不良反应却比普萘洛尔少。至此，阿替洛尔作为血管瘤治疗药物进入研究者的视线，有望成为婴幼儿血管瘤治疗药物，为更多的血管瘤患者提供更多的治疗选择。然而，阿替洛尔口服吸收迅速完全，吸收率大于90％，但肝脏代谢率达95％，导致首过效应很大，生物利用度不高。阿替洛尔经口服给药后进入血液循环可发挥药效，但是药物起效所需的药物活性成分用量也较大，婴幼儿血管瘤治疗周期长，长期全身大剂量给药可导致显著的低血压和心动过缓；而婴幼儿血管瘤在皮肤上最为常见，因此，经过皮肤局部给药药物浓度高但全身吸收减少，使用方便且副作用小。

中国专利申请201610719210.5公开了一种用于治疗婴幼儿血管瘤的阿替洛尔乳膏及其制备方法。该专利申请中提供的阿替洛尔乳膏按重量份计包括1.0-5.0份阿替洛尔、5.0-10份硬脂酸、3.0-7.5份十八醇、0.5-2.0份凡士林、4.5-6.0份单硬脂酸甘油酯、1.0-4.0份泊洛沙姆188、0.1-0.2份尼泊金乙酯、6.0-10份甘油，余量为水。该专利中并未提供阿替洛尔乳膏经皮给药的渗透性，从其技术方案中也看不出该乳膏具有较高的渗透性，并且该专利中只给出了药效实验的评价方法却未给出实验方法，因此不能确定其药物活性成分的生物利用度是否够高。

发明内容

为了减少阿替洛尔治疗婴幼儿血管瘤时的全身用药量，降低全身大剂量给药带来的副作用，提高药物利用率，同时不影响治疗效果，本发明提供了一种阿替洛尔柔性纳米脂质体凝胶。该柔性纳米脂质体凝胶由以下质量分数的原料组成：1～5％阿替洛尔，2～5％胆固醇，5～10％磷脂，15～25％凝胶基质，2～6％表面活性剂，0.1～0.3％防腐剂，1～5％保湿剂，1.5％pH＝7.4PBS缓冲液，余量为蒸馏水；所述表面活性剂为胆酸钠、去氧胆酸钠或脂肪酸甘油酯中的至少一种；所述凝胶基质为甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。

本发明中通过将阿替洛尔制备成柔性纳米脂质体凝胶，用于透皮给药系统。本发明制备的柔性的纳米脂质体凝胶因为具有良好的弹性变形能力，能使其粒子膜挤入角质层增宽的细胞间隙中，经细胞间途径给药；同时，柔性的纳米脂质体凝胶可以改变皮肤的角质层结构，离体条件下，在角质层中的运转以融合扩散为主，在体条件下以穿透机制为主，且并不改变皮肤结构。此外，本发明通过调整各组分之间合适的配比以及合适的制备方法，相比于现有技术中的制备方法提高了包封率。

优选的，所述柔性纳米脂质体凝胶由以下质量分数的原料组成：5％阿替洛尔，3％胆固醇，10％磷脂，15％凝胶基质，5％表面活性剂，0.2％防腐剂，2％保湿剂，1.5％pH＝7.4PBS缓冲液，58.3％水。