[发明专利]GnRH类似物的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物

说明书

本发明公开了一种药物组合物，其包含：a)至少一种具有带有至少两个以上‑OH(羟基)基团的极性头的脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯；b)至少一种磷脂；c)至少一种液晶硬化剂，所述至少一种液晶硬化剂不含可离子化基团，并且在疏水结构部分中具有15至40个碳原子的三酰基或碳环结构；和d)至少一种GnRH(促性腺激素释放激素)类似物作为药理学活性物质，其中所述脂质预浓缩物在不存在水性流体时作为液相存在并且在存在水性流体时形成液晶。所述药物组合物被配置成增强所述药理学活性物质GnRH类似物的持续释放。

本申请是申请日为2013年12月27日、发明名称为“GnRH类似物的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物”的中国专利申请No.201380067822.5的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含GnRH类似物作为药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物。

背景技术

持续释放制剂被设计成以预定速率释放单一剂量的药理学活性物质以便在血流中保持有效浓度的所述物质达特定时期，从而使由多剂量引起的副作用最小。

考虑到其治疗机制及物理和化学性质，促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物是被设计为持续释放制剂的药理学活性物质的代表。

促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体激素释放激素(LHRH)是由下丘脑神经血管末端中的神经元合成并释放的神经内分泌肽。一旦被从下丘脑释放出来，GnRH选择性结合垂体前叶促性腺激素细胞的膜上的特定受体，从而诱导促卵泡激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的生物合成和释放。FSH和LH的作用是调节男性和女性中来自性腺的性类固醇的产生。由于GnRH的生物学功能，其类似物可以用于治疗性激素依赖性疾病，如前列腺癌(prostate cancer)、乳腺癌(breast cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、子宫内膜异位症(endometriosis)、子宫纤维瘤(uterine fibroid)、多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome)、多毛症(hypertrichosis)、早熟青春期(precocious puberty)、促性腺激素细胞垂体腺瘤(gonadotroph pituitary adenomas)、睡眠呼吸暂停综合征(sleep apneasyndrome)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、经前期综合征(premenstrualsyndrome)、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)和不育(infertility)。

Depot是可商购的用于持续释放GnRH类似物醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)的肌内或皮下注射剂，以可生物降解的PLGA[聚(乳酸-共-乙醇酸)]微粒递送为持续释放基质。通常，PLGA微粒在体内在特定的时期内降解成乳酸和乙醇酸，从而以持续方式释放其中负载的药理学活性物质(美国专利号5,480,656)。然而，不但PLGA微粒的制备过程是复杂且困难的，而且药理学活性物质以显著差的效率负载在其中。另外，由于PLGA微粒难以过滤除菌，并且在40℃以上熔融，因此不能以常规方法实现对其的除菌，而是需要高度无菌条件。理想的持续释放模式是使用两种以上不同的PLGA微粒获得的，然而，这使制备和混合的过程进一步复杂(WO 2005/074896)，增加生产成本。另外，乙酸杂质和PLGA微粒的酸性降解产物诱导炎症并降低细胞生长速率(K.Athanasiou,G.G.Niederauer,和C.M.Agrawal,Biomaterials,17,93(1996))。为了持续释放，以显著量注射在水溶液中的10～100μm PLGA微粒的悬浮液，但是这在注射部位产生疼痛或组织损伤。