[发明专利]哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

哌马色林在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域，具体涉及哌马色林在制备抗肿瘤药物的新用途。所涉及的哌马色林结构式如下式I。本发明的化合物的生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，是一类新型抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及哌马色林(Pimavanserin)在制备抗肿瘤药物中的新用途。

背景技术

癌症如今已成为人类卫生健康方面存在的一项重大挑战，是导致人类死亡的一项重要因素。肿瘤的发生是一种不受控制的细胞增殖，是一种自身细胞的异常行为，与一些失常的信号转导调节机制往往有关(Yang L,Shi P,Zhao G,et al.Signal Transductionand Targeted Therapy,2020,5(1):8-43)。在癌症的诊断治疗上已经有了外科手术、药物治疗等多种技术的发展。但是传统化疗药物往往具有较强的毒副作用，不良反应严重，应用范围有限,而小分子靶向药物的出现在一定程度上缓解了化疗药物严重的毒副作用，但是随着给药时间的延长，靶向药物容易产生耐药性问题(Santos R,Ursu O,Gaulton A,etal.Nature Reviews Drug Discovery,2017,16(1):19-34)。因此开发用于治疗癌症的药物在一段时间内仍然是十分必要的。

老药新用在药物研究中是一种快速而有效的药物研究策略。研究已有药物，发现其新的治疗作用，可以快速为某些疾病发现可用药物，也可以延长药物的生命周期(Tyranli B,Grotl M,Boren J,et al.Frontiers in Physiology,2018,9:500-519)。上市多年的药物，往往具有成熟的生产工艺，生产成本可控。此外，上市的药物往往已经有了较为明确的安全性研究，药代动力学研究也较为透彻，在此基础上开发其新的适应症可以有助于规避安全风险，在已上市药物的基础上开发新的适应症也可以帮助患者以低廉的价格获取可用的药物(Pushpakom S,Iorrio F,Eyers P A,et al.Nature Reviews DrugDiscovery,2019,18(1):41-58)。

沙利度胺(thalidomide)：沙利度胺于上世纪50年代在德国率先上市，用于治疗妊娠反应，由于当时对药物手型结构的认识不足以及在临床试验中安全性没有得到良好的验证，导致的大量的新生儿畸形。随着后来相关研究的深入，沙利度胺具有强大的抑制血管生成的能力，可以通过抑制血管生成因子(VEGF)，阻止肿瘤内部血管生成，同时还可以抑制VEGF介导的下游调控细胞分裂的信号通路，从而实现抗肿瘤增殖的作用(Kumar V,Chhibber S.Journal of Chemotherapy,2011,23(6):326-334)。沙利度胺还可以与调节细胞凋亡相关的一些激酶作用，从而调控使肿瘤细胞凋亡(Glasmacher A,Von Lilifenfeld-Toal M.Acta Haematologica,2005,114:3-7)。

丙戊酸(valproic acid)：丙戊酸是一款短链脂肪酸类抗惊厥药物，用于治疗癫痫和偏头痛等疾病，已有几十年的临床使用经验，患者耐受性良好。在一些相关研究中，丙戊酸可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)而抑制肿瘤的增殖，还可以通过抑制c-Met从而抑制相关下游信号通路而使得肿瘤增殖受到抑制，并且具有抗血管生成的能力(Anaza M S,Bahman A M,Al-Attiyah R J.International Journal ofMolecular Medicine,2014,34(2):513-532)。作为一款精神类药物，丙戊酸可以很容易的透过血脑屏障，对于脑癌和晚期脑转移癌症具有较好的治疗效果(Zhuo C J,Xun Z Y,HouW H,et al.Frontiers in Pharmacology,2019,10(7):1262-1268)。