[发明专利]一种可见光促进的on-DNA自由基反应合成DNA编码砜类化合物的方法

说明书

一种可见光促进的on‑DNA自由基反应合成DNA编码砜类化合物的方法。本发明提供一种可见光促进的DNA编码砜类化合物的合成新方法。本方法采用电子给‑受体复合物转电子及固相合成策略，在光的促进下，完成卤代芳烃与亚磺酸钠的有机溶剂条件下的自由基偶联反应。将on‑DNA卤代芳烃固载，加入有机溶剂、小分子的亚磺酸钠及碱，在一定波长的光源照射下，反应一定时间，得到DNA编码砜类化合物。本发明反应无过渡金属光催化剂参与、条件温和、操作方便、底物普适性好、产物收率高，适用于DNA编码化合物库的构建。

技术领域

本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种通过可见光促进的电子给-受体复合物转电子的策略，实现DNA编码原料的活化，完成小分子亚磺酸钠与DNA编码卤代芳烃的双自由基偶联反应，发展一类DNA编码砜类化合物的合成新方法。

背景技术

组合化学可以利用“组合-拆分”的策略快速地构建化合物数量巨大的化合物库，但化合物结构的识别制约着该类方法的发展。1992年，美国Scripps研究所的 SydneyBrenner和Richard Lerner教授提出了DNA编码化合物库的概念(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992，89，5381)，该技术利用DNA的相对稳定性及可检测性，使每一个化合物在分子水平上连接有一段特异的DNA片段来记录化合物结构相关信息，在新药筛选中可以快速地确定活性化合物的结构。这种技术还能够实现大量的化合物同时存储在一起，极大降低了传统化合物存储所需的硬件条件，增大了化合物的容量。

DNA编码化合物库概念提出以来，在建库策略和新药筛选上面都取得了极大的进展，但DNA兼容的化学方法的发展仍然是制约该技术的瓶颈。由于DNA 必须在水相中才能稳定存在、对pH、温度、金属离子、氧化还原试剂等都比较敏感，同时DNA编码原料浓度极低，造成on-DNA兼容化学反应类型不足、化合物结构覆盖率低。因此，解决DNA水溶性及浓度低带来的反应活性不足的问题，发展条件温和、种类多样的on-DNA兼容化学反应具有应用前景。目前，可以发生的DNA编码化合物库合成反应主要集中在胺类化合物参与的水相反应上。已成功应用于DNA编码化合物库构建的反应包括：酸胺缩合反应、还原胺化反应、亲核取代反应、交叉偶联反应、环加成反应、氧化还原反应(弱氧化还原剂)、 Suzuki-Miyaura反应等(Annu.Rev.Biochem.2018，87，479)。

2019年，美国Scripps研究所的Baran和Dawson教授发展了一类基于树脂可逆吸附的有机相DNA编码化合物构建方法，完成了脱羧自由基偶联反应、电化学促进的C-N键构建反应、还原胺化反应及各种C-S键构建反应，解决了DNA无法在有机溶剂中稳定存在的问题(J.Am.Chem.Soc.2019，141，9998；Angew.Chem. Int.Ed.2020，59，7377)。光促进的自由基反应具有条件极为温和、低浓度下反应活性高的特点，不少研究团队也尝试采用此类反应来发展DNA编码化合物库的构建反应。2011年，Liu小组首次报道了金属Ru作为光催化剂，可见光促进的叠氮化合物还原为胺的反应(Nat.Chem.2011，3，146)。随后，辉瑞、Molander小组与GSK合作、药明康德等研究团队及公司发展了多种可见光促进的自由基反应(ChemMedChem 2018，13，2159；J.Am.Chem.Soc.2019，141，3723；Org.Lett.2020， 22，1046；CN111909232A)。上述方法均需要金属光催化剂的参与及水相条件才能完成，金属残留可能会影响DNA的回收及DNA编码化合物库的筛选结果，有机物在水相中的溶解性会影响到反应底物的普适性。