[发明专利]LHX2在促进中枢系统神经元的损伤修复再生中的应用

说明书

本发明公开了LHX2在促进中枢系统神经元的损伤修复再生中的应用。本发明采用先在视网膜神经节细胞中稳定表达LHX2蛋白，然后利用视神经损伤模型对小鼠神经神经进行急性损伤，再通过神经元特性行示踪技术追踪神经元再生轴突，发现视网膜神经节细胞中表达LHX2蛋白可以显著促进细胞轴突损伤后再生；并且采用模拟临床的方法，在视神经损伤同时表达LHX2蛋白，发现LHX2蛋白也可以显著促进神经元轴突再生；将LHX2蛋白和CNTF共同作用，可以强有力促进神经元轴突损伤再生。因此LHX2以及LHX2蛋白和CNTF蛋白的组合可以用于促进中枢系统神经元的损伤修复再生，进一步可用于治疗视神经损伤，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医学领域中，LHX2在促进中枢系统神经元的损伤修复再生中的应用。

背景技术

中枢神经系统(central nervous system，CNS)是哺乳动物神经系统的主体部分，其损伤后造成神经细胞受损、缺失或死亡，使得神经功能严重受损而导致瘫痪、失明、智力障碍或昏迷，甚至死亡。在再生医学研究领域，治疗神经系统的损伤,尤其是中枢神经系统的损伤仍旧是一个巨大的挑战。中枢神经系统的损伤，如脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、视神经损伤和神经退行性疾病以及其它多种神经系统疾病，通常会导致神经元大量死亡，存活的神经元不能进行再生和突触连接的重建，从而导致神经系统功能无法回复。

视觉系统是中枢神经系统的重要组成部分，其中视神经是大脑通过眼睛接受外部光学信号的唯一途径。视网膜神经节细胞(Retinal ganglion cells,RGCs)是位于视网膜最内层的一群中枢神经系统的神经元，RGCs轴突向内汇聚成束形成视神经，向大脑传递视觉信号。但是，随着年龄的增长，工作的压力和生活环境的变化等多种因素造成诸多视觉系统疾病，如青光眼和视神经炎等，致使视神经发生不可逆性损伤。而且，视网膜神经节细胞在发育成熟过程中逐渐失去再生能力，导致视神经损伤后(外伤或退行性变性)无法再生及重建视觉传导环路，最终导致永久失明。

由于视觉系统和视神经结构和位置的特殊性，视神经损伤模型用于研究不同神经元提高内在再生能力具有诸多优势：一，根据文献报道小鼠视网膜中可能存在约46种具有不同形态和生理功能的神经节细胞，其中代表性标志物如spp1,Tbr1,Foxp1,Opn4等，并且许多细胞类型在损伤模型中表现不同的存活状态和轴突再生能力；二，所有的视网膜神经节细胞处于同样的微环境；三，视神经节细胞所有的轴突汇聚形成视神经通过视交叉连接大脑，可以对所有视神经节细胞轴突同时进行损伤。

LHX2(LIM homeobox protein 2)是LIM蛋白家族成员之一，LIM蛋白是一类富含半胱氨酸且分子结构中具有一个或多个锌指结构的蛋白家族。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何治疗视神经损伤，尤其是如何促进视网膜神经节细胞轴突损伤再生。

为解决上述技术问题，本发明首先提供了由LHX2蛋白质与CNTF蛋白质组成的蛋白质组合的下述任一应用：

X1、制备促进视网膜神经节细胞轴突损伤再生产品；

X2、制备治疗和/或预防视神经损伤产品；

所述LHX2蛋白质为如下A1)、A2)或A3)：

A1)氨基酸序列是序列2的蛋白质；

A2)将序列表中序列2所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的蛋白质；

A3)在A1)或A2)的N端或/和C端连接标签得到的融合蛋白质；

所述CNTF蛋白质为如下C1)、C2)或C3)：

C1)氨基酸序列是序列4的蛋白质；