[发明专利]尿胰蛋白酶抑制剂在制备治疗噬血细胞综合症药物中的用途

说明书

本发明公开了尿胰蛋白酶抑制剂在制备治疗噬血细胞综合症药物中的用途，所述噬血细胞综合症包括原发性噬血细胞综症和继发性噬血细胞综合症，表现出较好的治疗效果，可显著缓解模型鼠HLH的症状且差异显著，可以显著的降低模型鼠HLH的细胞因子水平，且差异显著，有效延长小鼠的生存期。

技术领域：

本发明涉及医药领域，具体涉及尿胰蛋白酶抑制剂在制备治疗噬血细胞综合症药物中的用途。

背景技术：

噬血细胞综合症(HLH)，是一组由于“细胞因子风暴”引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合症。依据病因又分为原发性HLH(primary HLH,pHLH)和继发性HLH(secondary HLH,sHLH)两种类型。pHLH为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常；sHLH可继发于各种病毒(如EBV)、细菌、寄生虫所引起的感染、风湿免疫性疾病、代谢性疾病及肿瘤等。

临床表现为巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)侵袭组织，炎症细胞因子过度释放。尤其是白细胞介素1/6/18(interleukin 1/6/18，IL 1/6/18)、IFNγ、TNFα等引起“细胞因子风暴”是关键诱因。与HLH相关的主要症状包括长期高热、肝脾肿大和细胞减少。其他临床表现包括肝炎、神经系统症状(如癫癇发作、脑膜炎、意识水平下降)、皮疹、肺功能障碍和淋巴结病。实验室检查包括细胞减少(影响外周血中至少两个细胞系)、高铁蛋白血症、由于消耗和肝损伤引起的低纤维蛋白原血症、继发于脂蛋白脂酶的细胞因子抑制的高甘油三酯血症、转氨酶和乳酸脱氢酶升高、高胆红素血症、凝血功能异常、低钠血症和低蛋白血症。另外，由于CTL和巨噬细胞活化过度可出现可溶性CD25和CD163升高，血清铁蛋白水平趋向高于急性期反应物的预期水平，并保持在500～10 000ng/ml。与成人相比，儿童趋向于出现更高的浓度(水平＞10 000ng/ml具有95％的特异性)。

目前，通常，按照HLH-1994和2004年的方案，标准治疗包括皮质类固醇和依托泊苷。患者之后通常会接受同种异体干细胞移植，这是噬血细胞综合症唯一可能治愈的选择。对于在初次缓解后疾病复发或常规治疗难治的患者，无公认的疗法。

尿胰蛋白酶抑制剂，又名人尿胰蛋白酶抑制剂(Human Urinary TrypsinInhibitor或Bikunin),是从人体尿液中分离纯化的由143个氨基酸组成的酸性糖蛋白，它由两个通过短肽连接的Kunitz型蛋白酶抑制剂结构域以及N和C端延长链组成。在该多肽上连接了一条低硫化的硫酸软骨素链，N端连接了一个寡聚糖。它不仅是一种广谱蛋白酶抑制剂，还具有抗炎、抗肿瘤及免疫调节的作用。目前，尿胰蛋白酶抑制剂的临床应用主要是用于治疗急性胰腺炎、抗休克、心肺复苏、抗肿瘤和抗手术侵袭等方面的疾病。

随着现代研究的不断深入，尿胰蛋白酶抑制剂越来越多的用途被发现。中国专利CN101972471B公开了尿胰蛋白酶抑制剂用于制备治疗自身免疫性脑脊髓炎药物的用途及其药物组合物；中国专利CN101954071B公开了尿胰蛋白酶抑制剂作为制备治疗系统性红斑狼疫药物的用途及其药物组合物。中国专利CN105770876B公开了尿胰蛋白酶抑制剂作为治疗慢性前列腺炎药物的用途。但是，到目前为止，尚未有研究发现尿胰蛋白酶抑制剂用于制备治疗噬血细胞综合症的用途。

发明内容：

本发明的目的是提供尿胰蛋白酶抑制剂在制备治疗噬血细胞综合症药物中的用途，为噬血细胞综合症患者提供一种新的药物。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

尿胰蛋白酶抑制剂在制备治疗噬血细胞综合症药物中的用途。

所述噬血细胞综合症包括原发性噬血细胞综症和继发性噬血细胞综合症。

所述药物含有治疗有效量的尿胰蛋白酶抑制剂和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。