[发明专利]一种7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明一种7‑羟基‑3‑乙酰基香豆素肟类化合物、其制备方法及医药用途以具有抗血小板聚集活性的7‑羟基‑3‑乙酰基香豆素为先导化合物，先分别对7‑位羟基进行胺基醚化、8‑位胺甲基化，以提高其水溶性；再对1‑位酮羰基肟化以提高其抗血小板聚集活性。本发明具体涉及新型7‑羟基‑3‑乙酰基香豆素肟类化合物的制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗血小板聚集作用，可用于制备心脑血管疾病的治疗药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病已成为严重威胁人类健康的常见疾病之一(Drug Des Devel Ther,2011,5:325-380)。血栓形成与心脑血管疾病的发病原因密切相关。临床研究证实，抗血小板药物能够有效降低常见的心脑血管疾病(如心肌梗死、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死)的发病率。目前常用的抗血小板药物有环氧酶抑制剂(如阿司匹林)、腺苷受体拮抗剂(如氯吡格雷)等，由于在治疗的同时，也带来诸如药物抵抗、出血等不良反应，难以满足临床治疗的需要。因此，进一步寻找疗效强副作用小的抗血小板药物具有较高的研究价值。

中药治疗心脑血管疾病历史悠久，因其具有多靶点、多效应、不良反应低等优点，在心脑血管疾病治疗中占有重要地位。香豆素类化合物是一类具有苯骈α-吡喃酮母核的重要天然产物，广泛分布于芸香科、伞形科、木樨科、豆科、菊科及兰科等植物中，具有多种药理作用，如抗血栓生成、抗抑郁、抗菌、抗炎、抗氧化、抗HIV和抗肿瘤等(Eur J Med Chem,2015,101:476-495；Eur J Med Chem,2015,100:257-269.)。研究表明，一些天然的香豆素衍生物对多种诱导剂引起的血小板聚集有很显著的抑制作用，具有潜在的药用价值(中国药理学通报,2005,21(4):440；Molecules,2008,13,122-128.)。目前，已用于临床防治血栓栓塞性疾病的香豆素类化合物有双香豆素、华法林等，但由于作用机制单一(主要通过与维生素K发生竞争性抑制，阻碍维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而起抗凝血作用)，起效缓慢，易致出血，在一定程度上影响其广泛应用。研究发现，在香豆素环上不同位置引入不同的基团，得到的一些化合物不仅具有较高的抗血小板聚集作用，而且抗血小板作用机制多样(Bioorg Med Chem,2012,20:1624-1638；J Med Chem,2007,50:2886-2895.)。针对香豆素类化合物的抗血小板聚集作用，我们开展了大量的结构修饰工作，并取得了较好的成效。本发明以7-羟基-3-乙酰基-香豆素为原料，先对其7-位酚羟基进行胺烷基醚化或8-位进行胺甲基化(以提高其水溶性)，再对其3-位酮羰基肟化(以增强其抗血小板聚集活性)，分别得到Ⅰ、Ⅱ类目标化合物。

发明内容

本发明首次公开了一类具有抗血小板聚集活性的香豆素7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物不仅具有良好的抗血小板聚集活性，而且还具有良好的水溶性和低的细胞毒性，因此，它们可用于治疗心脑血管系统的疾病。

本发明公开的化合物是通式Ⅰ、Ⅱ所示的7-羟基-3-乙酰基香豆素肟类化合物或其药学上可接受的盐：