[发明专利]色瑞替尼在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用

说明书

本发明公开了色瑞替尼在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用，涉及医药领域。甲状腺相关眼病的发病机制复杂，其中眼眶中脂肪前体细胞分化增强和炎症因子的大量分泌等，最终一起导致了眼球突出和眼压升高等临床表型。本发明通过Bodipy染色和高内涵仪器分析的方式对脂肪诱导分化完全的细胞进行脂质积累情况的评估，以筛选可有效抑制脂肪分化及其脂质积累的药物，结果发现色瑞替尼对人源眼眶成纤维细胞的脂肪分化有明显抑制效果，并可抑制IL‑17A诱导的炎症因子的表达，验证了色瑞替尼对甲状腺相关眼病的治疗作用。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及色瑞替尼的新用途，具体涉及色瑞替尼在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。

背景技术

甲状腺相关眼病(Thyroid associated ophthalmopathy，TAO)主要由甲状腺机能亢进(甲亢，又称Graves’Disease，GD)引起的一种以突眼为重要体征的器官特异性自身免疫性疾病。该疾病可导致眼眶变形、复视甚至视力丧失。因此，Graves眼病对患者的生活质量、心理健康和社会经济地位产生很大的负面影响。TAO发病率高，是最主要的眼眶疾病。全球GD患病率在0.2-1.3％之间，其中会引起轻度和中-重度TAO的比例分别约20-30％和5％。

TAO发病机制复杂，与遗传、环境和免疫功能紊乱等多种因素相关。促甲状腺激素受体(TSHR)是目前公认的TAO致病自身抗原。聚集在眼部组织的炎症细胞结合眼眶成纤维细胞的TSHR后被活化，分泌一些细胞因子和炎症因子。这些因子刺激成纤维细胞分泌更多的炎症因子并分泌大量的细胞外基质成分。同时眼眶中脂肪前体细胞分化增强，炎症导致的眼外肌肿胀、细胞外基质成分亲水特性导致的水肿和脂肪分化的增强，最终一起导致了眼球突出和眼压升高等临床表型。

研究发现，Graves眼病患者中产生IL-17A的T细胞比例要显著高于健康对照组(P0.01)，并且在Graves眼病患者的眼眶组织中会募集CD4⁺和CD8⁺T细胞。此外，Graves眼病患者的眼眶组织会表达更多的IL-17A受体、IL-17A及其相关的细胞因子。

球后脂肪异常增生是TAO中重要的病理特征。脂肪细胞的分化过程受到一系列信号调控：脂肪前体细胞受到分化刺激后先表达C/EBPδ和C/EBPβ，C/EBPδ和C/EBPβ共同激活PPARγ和C/EBPα的表达，随后PPARγ和C/EBPα相互激活形成一正向调控环路，激活表达大多数脂肪发育相关基因，完成分化过程。目前，针对TAO尚无FDA批准的抑制脂肪增生的小分子药物。

发明内容

本发明针对现有TAO尚无FDA批准的抑制脂肪增生的小分子药物的问题，提供了色瑞替尼在制备治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。色瑞替尼(Ceritinib)是一种有效的ALK抑制剂，被FDA批准治疗成人中克唑替尼治疗失败(继发于耐药性或不耐受性)后的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，经查阅国内外相关文献，未见有关Ceritinib对甲状腺突眼症治疗作用的报道。

优选地，所述的甲状腺相关眼病的症状包括眼球突出、眼软组织肿胀、眼压升高。

优选地，所述的色瑞替尼单独使用。

优选地，所述的色瑞替尼以药物组合物的形式使用。

优选地，所述的药物为色瑞替尼和药物辅料制成的药物制剂。

所述的色瑞替尼用于抑制眼眶成纤维细胞的脂肪分化及其脂质积累。

所述的色瑞替尼用于抑制眼眶成纤维细胞的炎症反应。

相对于现有技术，本发明的有益效果是：