[发明专利]烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域的技术领域，具体的更涉及烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用，烷基取代那可丁衍生物，结构通式如通式1所示：其中，R¹基团选自烷基、氮杂烷基、环烷基、桥环烷基，氧杂环烷基、氮杂环烷基、环烷甲基、氧杂环烷甲基、氮杂环烷甲基；R²基团选自氧甲酰基或烷基，本发明合成那可丁衍生物具有抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域的技术领域，具体的更涉及烷基取代那可丁衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

环境污染以及人类生活方式的改变，导致恶性肿瘤的发病率成年上升，严重威胁着人类健康。世界卫生组织公布的最新统计数据显示，2020年全球恶性肿瘤新增病例为1929万例，新增死亡病例为996万例，死亡率高达50％；而我国癌症新增病例为457万例，死亡病例为300万例，均位居全球首位。

小分子化学药物是对抗恶性肿瘤的主要手段，临床上常用的抗肿瘤药物主要包括细胞毒药物和靶向药物两种。然而细胞毒药物，通常表现出较强的毒副作用，严重影响了恶性肿瘤患者的生存质量。靶向药物，则表现出日益增加的耐药性，成为其临床应用的瓶颈。因此亟需发展高效低毒，治疗指数高的抗肿瘤药物，来应对这一挑战。

那可丁(Noscapine)是来源于罂粟的苯酞四氢异喹啉类生物碱，结构简单，含量丰富，价格低廉，最早作为非处方镇咳药在临床上广泛使用，可口服给药。1998年被发现对各种恶性肿瘤细胞，如肺癌和结肠癌细胞等，表现出中等的抑制活性。其作用机制通常被认为是微管蛋白抑制剂，通过与微管蛋白相结合，干扰微管动态平衡，致使肿瘤细胞停滞于有丝分裂G2/M期而凋亡，产生抗肿瘤作用。然而，作为微管蛋白抑制剂，那可丁却并没有表现出明显的毒副作用，反而可有效克服临床上此类抗肿瘤药物广泛存在的耐药性，并可透过血脑屏障，用于脑部神经胶质瘤的治疗，代表着一个极具开发前景的抗肿瘤药物先导物。

研究表明，9′-位是那可丁结构改造的主要位点之一。该位点取代基变化对那可丁抗肿瘤活性具有较大影响。有鉴于此，以发散性思维为导向，从9′-Br-N-Boc那可丁出发，利用光镍协同催化还原偶联反应，我们制备一系列9′-位烷基取代那可丁衍生物。大部分该类衍生物，都表现出较那可丁更高的抗肿瘤活性，有望开发为高效低毒的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，本发明的第一个方面提供了烷基取代那可丁衍生物，结构通式如通式1所示：

其中，R¹基团选自烷基、氮杂烷基、环烷基、桥环烷基，氧杂环烷基、氮杂环烷基、环烷甲基、氧杂环烷甲基、氮杂环烷甲基；

R²基团选自氧甲酰基或烷基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述R¹基团和R²基团中的烷基分别独立的选自C2-C8烷基或C2-C8氘代烷基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述氮杂烷基选自C2-C8氮杂烷基或C2-C8氘代氮杂烷基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述环烷基选自C3-C10环烷基或C3-C10氘代环烷基；所述桥环烷基选自C5-C12桥环烷基或C5-C12氘代桥环烷基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述氧杂环烷基选自C3-C7氧杂环烷基或C3-C7氘代氧杂环烷基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述氮杂环烷基选自C3-C7氮杂环烷基或C3-C7氘代氮杂环烷基；所述环烷基甲基中的环烷基为C3-C10环烷基或C3-C10氘代环烷基；所述氧杂环烷基甲基中的氧杂环烷基为C3-C7氧杂环烷基或C3-C7氘代氧杂环烷基；所述氮杂环烷基甲基中的氮杂环烷基为C3-C7氮杂环烷基或C3-C7氘代氮杂环烷基。