[发明专利]一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域的技术领域，具体的更涉及一种胺氟化莪术醇衍生化合物化合物的结构如通式Ⅰ所示：其中，通式Ⅰ中，R基团选自氢原子、芳甲酰基、杂芳基甲酰基、芳磺酰基、芳乙酰基、芳丙烯酰基、烷酰基、氨甲酰基；本发明合成的胺氟化莪术醇衍生物具有抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域的技术领域，具体的更涉及一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法。

背景技术

环境污染以及人类生活方式的改变，导致恶性肿瘤的发病率成年上升，严重威胁着人类健康。世界卫生组织公布的最新统计数据显示，2020年全球恶性肿瘤新增病例为1929万例，新增死亡病例为996万例，死亡率高达50％；而我国癌症新增病例为457万例，死亡病例为300万例，均位居全球首位。

小分子化学药物是对抗恶性肿瘤的主要手段，临床上常用的抗肿瘤药物主要包括细胞毒药物和靶向药物两种。然而细胞毒药物，通常表现出较强的毒副作用，严重影响了恶性肿瘤患者的生存质量。靶向药物，则表现出日益增加的耐药性，成为其临床应用的瓶颈。因此亟需发展高效低毒，治疗指数高的抗肿瘤药物，来应对这一挑战。

中药，作为中华名族的瑰宝，在很大程度上仍然担负着服务于人民健康的重要功能。中药中所蕴含的天然产物分子是其可用于临床治疗的物质基础，尤其是含量最为主要的天然产物分子。因此，从传统中药中寻找药物先导物，就成为新药开发的有效途径，也是中药现代化的必然需求。莪术，也称温莪术，是一种姜科的草本植物，可用于制备食品中的香料、调味剂等添加剂，更是一味传统中药，《本草纲目》记载“莪术，辛温无毒，其色黑，能破气中之血”。所以，莪术通常可以用于活血止痛。近年来，研究表明，莪术的提取物莪术油挥发物具有一定的抗肿瘤活性。而莪术醇做为莪术油挥发物中含量最高的成分，是其发挥抗肿瘤作用的主要物质基础。进一步研究表明，莪术醇，可通过促进肿瘤细胞周期停滞和凋亡过程发生等机制，发挥抗肿瘤作用，对卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌及鼻咽癌等诸多肿瘤细胞，均显示出一定的抑制作用。

氟原子具有较小的原子半径、最强的电负性、较长的半衰期等特点。引入氟原子，可有效提高药物分子的脂溶性和代谢稳定性，进而增强药效。而氨基亦在药物分子中广泛使用，含氨基的分子，往往表现出更加多样的蛋白键合特性和更为合理的药代动力学性质。有鉴于此，以可见光催化的烯烃氟氨化反应为核心策略，通过三步反应，我们合成了一系列亚烯基胺氟化的莪术醇衍生物。这些衍生物同时含有氨基和氟两种官能团，对多种肿瘤细胞都表现出一定的抑制活性，有望开发为高效低毒的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，本发明的第一个方面提供了一种胺氟化莪术醇衍生化合物，化合物的结构如通式Ⅰ所示：

其中，通式Ⅰ中，R基团选自氢原子、芳甲酰基、杂芳基甲酰基、芳磺酰基、芳乙酰基、芳丙烯酰基、烷酰基、氨甲酰基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述芳甲酰基为苯甲酰基、取代苯甲酰基、萘甲酰基、取代萘甲酰基；所述取代苯甲酰基中的取代基选自烷基、卤素、酯基、氰基、烷氧基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述杂芳基甲酰基选自吡啶甲酰基、取代吡啶甲酰基、噻吩甲酰基、取代噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、取代呋喃甲酰基、吡嗪甲酰基、取代吡嗪甲酰基、吡咯甲酰基、取代吡咯甲酰基、喹啉甲酰基、取代喹啉甲酰基、异喹啉甲酰基、取代异喹啉甲酰基、苯并噻唑甲酰基、取代苯并噻唑甲酰基、吲哚甲酰基、取代吲哚甲酰基、苯并咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、苯并恶唑甲酰基、取代苯并恶唑甲酰基、咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、恶唑甲酰基、取代恶唑甲酰基、噻唑甲酰基、取代噻唑甲酰基。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述芳磺酰基选自苯磺酰基或取代苯磺酰基；所述取代苯磺酰基中的取代基选自烷基、卤素。

作为一种优选的技术方案，本发明中所述芳乙酰基选自苯乙酰基或取代苯基乙酰基。