[发明专利]一种卵巢早衰诊断生物标志物及其应用

说明书

本发明公开了一种卵巢衰老功能诊断生物标志物及其在原发性卵巢功能不全诊断和预后中的应用。本发明分别从组织样本(人卵巢)、细胞样本(人临床颗粒细胞)和动物样本(小鼠卵巢)进行实验，均获得一致的结果：m6A和METTL14表达水平随卵巢功能衰老增加。本研究表明，METTL14可以作为卵巢功能衰老生物标志物，为卵巢功能衰老的诊断、预后及诊断提供理论基础。

技术领域

本发明属于卵巢功能诊断技术领域，具体涉及一种卵巢早衰诊断生物标志物及其在原发性卵巢功能不全诊断和预后中的应用。

背景技术

原发性卵巢功能不全(Primaryovarianinsufficiency，POI)，是一种妇科内分泌疾病，主要表现为40岁前促性腺激素异常增高和雌激素减低，发病率为3.7％。当前，随着中国二胎政策放开及女性受孕年龄的延迟，高龄生育女性数量逐渐增多，有生育需求女性中POI患者比例也相应增加。POI可能由遗传因素、放化疗手术相关医源性因素、代谢因素、线粒体功能紊乱、免疫因素和环境因素等造成，进而导致卵子数量和质量下降，但仍有75％以上POI患者原因不明。POI不仅导致女性生育力下降、妊娠不良结局增多、生殖系统疾病发生，也诱发多种心血管、骨科、乳腺疾病，严重危害女性身心健康和家庭幸福。

通常POI患者在出现闭经及围绝经期症状的晚期阶段即POF才能被识别，此时卵巢功能恢复的希望渺茫，识别POF的意义十分有限，如能在卵巢功能衰竭前发现卵巢损伤并给予合理的管理可延缓甚至逆转卵巢损伤，减轻POF患者的远期并发症，因此，早期识别并及时诊断POI在临床工作中显得尤为重要。

目前，对POI的诊断主要从临床表现、实验室检查、超声检查及病理组织活检进行。实验室检查主要包括检测血清促卵泡刺激素FSH、黄体生成素LH和抗苗勒管激素AMH等。有研究表明，只有当卵巢功能损害达到一定程度时才会出现血清FSH水平的明显改变，所以，检测FSH并不能筛查出极早期的卵巢功能减退。当卵巢功能受损时，LH的表现远不如FSH敏感，往往要在FSH水平发生改变几年后才发生改变。AMH是近年来新兴的一项检测指标，是目前外周血中可检测到的最早的卵泡产生的物质，其水平随年龄增加而显著降低，且与窦状卵泡数(AFC)具有强烈相关性，可更直接、真实地反映原始卵泡储备情况。NICE(英国)指南建议，将AMH(0.1～0.35)ng/mL作为预测生殖能力受损的界值，而AMH8pmol/L可排除POI，但特异性较低。此外，还可通过超声检查判断卵巢功能储备，AFC是指卵泡早期经阴道超声检测的直径为2～5mm的窦状卵泡数，AFC再发育就会成为成熟卵泡，其可精确地反映卵巢剩余卵泡数。卵巢体积反映卵巢状态，在FSH上升前即有所改变。监测卵巢血流动力学指标，也可了解卵巢功能储备情况。卵巢活检是确诊POI的“金标准”，但受取材位置的影响，诊断POF的意义有限；同时，具有一定危险性，且术后有粘连和感染的可能，患者不易接受，不主张采用卵巢活检对POI进行病因诊断和病情评估。因此，早期识别及诊断POI目前仍然存在较大困难。

因此，急需一种能够准确诊断卵巢功能衰老的生物标志物，能够为卵巢功能衰老的诊断、预后及诊断提供理论基础。

发明内容

本发明为了克服上述技术问题，研究发现，不同年龄组女性卵巢中m6A位点分布及基因数均存在较大差异，m6A和METTL14表达水平随卵巢功能衰老增加。因此，METTL14作为潜在的卵巢功能衰老的生物标志物，可为卵巢功能衰老的诊断、预后及诊断提供理论基础。

第一方面，本发明提供了用于检测METTL14转录水平的物质在以下任一中的应用，

(A)诊断或辅助诊断卵巢早衰；

(B)诊断或辅助诊断原发性卵巢功能不全；

(C)比较待测卵巢组织功能衰老状况；

(D)制备用于诊断或辅助诊断卵巢早衰的产品；

(F)制备用于诊断或辅助诊断原发性卵巢功能不全的产品；