[发明专利]一种艾乐替尼关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式(1)化合物的合成方法，

该方法包括以下步骤：

(a)将化合物(2)通过缩合反应制备得到Weinreb酰胺化合物(5)；

(b)化合物(5)经傅克反应得到化合物(6)，随后被还原得到化合物(7)；

(c)化合物(7)经水解得到化合物(8)，随后经碘代反应得到化合物(1)

步骤(b)中傅克反应包括反应试剂乙酰卤和路易斯酸；其中乙酰卤用量为1.1-1.5当量；路易斯酸用量为1.5-4.0当量；所述乙酰卤选自乙酰氯；路易斯酸选自三氯化铝；

步骤(b)中还原反应包括路易斯酸和还原剂；其中路易斯酸用量为1.0-5.0当量；还原剂用量为1.0-4.0当量；所述路易斯酸选自三氯化铝或三氟化硼；所述还原剂选自三乙基硼烷或TMDS；

步骤(c)中碘代反应包括碘源和添加物；其中碘源选自I₂；添加物包括Na₂SO₃，NaOH/NaOCl，Ac₂O/H₂SO₄，NaNO₂/H₂SO₄，Na₂CO₃·3H₂O₂/Ac₂O/H₂SO₄或HNO₃/H₂SO₄；所述碘代反应碘源用量为0.3-1.0当量；

步骤(a)进一步包括以下步骤：

(a1)化合物(2)经酰氯化反应得到化合物(3)；

(a2)化合物(3)与化合物(4)反应得到化合物(5)。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)傅克反应中反应溶剂包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳，硝基甲烷或DMF。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)傅克反应中反应温度为10-40℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)傅克反应中乙酰卤用量为1.1-1.3当量。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中路易斯酸用量为1.5-4.0当量。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中路易斯酸用量为2.0-3.0当量。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中还原剂用量为1.5-3.0当量。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于步骤(b)还原反应中还原剂用量为1.5-2.0当量。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(c)碘代反应碘源用量为0.4-0.6当量。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于步骤(c)碘代反应碘源用量为0.5当量。

11.根据权利要求1-10任一项所述的合成方法，其特征在于步骤(b)采用“一锅法”制备，化合物(5)加入乙酰卤和路易斯酸，所得化合物(6)未经分离，加入还原剂后制备得到化合物(7)；其中乙酰卤用量为1.1-1.3当量；所述乙酰卤选自乙酰氯；其中路易斯酸用量为1.5-4.0当量；所述路易斯酸选自三氯化铝；其中还原剂用量为1.5-2.0当量；所述还原剂选自TMDS。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述乙酰卤用量为1.1当量；所述路易斯酸用量为4.0当量；所述还原剂用量为2.0当量。