[发明专利]一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法

说明书

本发明提供了一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法。该合成方法包括：将LND1067‑L1与LND1029在溶剂中反应，反应液过反相柱，纯化得到LND1067‑1；将LND1067‑1与二乙胺在DMF中反应，反应液减压除去二乙胺，过反相柱，纯化得到LND1067‑2；将LND1067‑2、LND1067‑L2和N，N‑二异丙基乙胺在反应溶剂中反应，反应液过反相柱纯化，得到用于抗体偶联药物连接子LND1067。本发明的合成方法的收率高，易于放大生产。

技术领域

本发明涉及一种药物的合成方法，尤其涉及一种抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，细胞毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。

目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂设计的化合物，比如Dxd，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要为不可裂解型，如甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-瓜氨酸(GGFG-Acid)和4-(4-马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯(LND1067-L2)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。

LND1067作为用于抗体偶联药物的连接子，结构式如下：

目前LND1067的合成方法都需要经过中间体LND1067-2的合成步骤，而LND1067-2的主要合成方法为：

上述合成方法中的中间体LND1067-2-1合成收率较低，直接影响LND1067-2的合成，进而影响LND1067的合成收率。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种收率高、易于放大生产的LND1067的合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，该合成方法包括以下步骤：

将LND1067-L1与LND1029(DX8951)在溶剂中反应，反应液过反相柱，纯化得到LND1067-1；

将LND1067-1与二乙胺(DEA)在DMF中反应，反应液减压除去二乙胺，过反相柱，纯化得到LND1067-2；

将LND1067-2、LND1067-L2和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)在反应溶剂中反应，反应液过反相柱纯化，得到用于抗体偶联药物连接子LND1067。

本发明的用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，包括如下反应步骤：

本发明的合成方法中包括制备LND1067-1的步骤。