[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的苦木素类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的苦木素类化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明中将鸦胆子干燥成熟果实的80％乙醇提取物经大孔树脂脱色素，再由正向硅胶柱划段，以石油醚‑乙酸乙酯(体积比85:15，75:25，55:45，35:65)，二氯甲烷‑甲醇(体积比95:5，0:100)依次进行梯度洗脱；将得到的分离组分再进行MCI柱层析以甲醇‑水(0％～100％)、聚酰胺柱层析以甲醇‑水(30％)洗脱划段；再经过凝胶和高效液相HPLC分离纯化；最后通过高分辨质谱和NMR等技术鉴定其化学结构。本发明化合物可用于制备抗胰腺癌药物或作为抗胰腺癌药物开发的先导化合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域；具体涉及一种具有抗肿瘤活性的苦木素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

胰腺癌是一组主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断较为困难，而且进展十分迅速，是预后最差的恶性肿瘤之一。该病患者免疫力低下、手术切除率不足20％、放化疗疗效十分有限，至今5年生存率仍保持在8％左右。然而，传统的治疗手段(放/化疗、手术等)会引起一系列的毒副作用。因此，探寻低毒高效的新型抗癌药物一直是医药研究的重点方向。天然产物作为药物使用已有数千年的历史，其资源丰富，种类繁多，是寻找新型抗癌药物的重要来源。

中药鸦胆子(拉丁名)是苦木科鸦胆子属植物鸦胆子Brucea javanica(L.)Merr.的干燥成熟果实。苦寒，有小毒，归大肠、肝经。主要分布在亚洲、印尼、澳洲的热带和亚热带，在中国主要分布在广东和广西。其清热、燥湿、杀虫、解毒等功效广泛用于治疗痢疾、久泻、疟疾、痔疮、疔毒和赘疣等常见疾病。最早记载出自《本草纲目拾遗》：“鸦胆子，出闽、广，药肆中皆有之。形如梧子，其仁多油，生食令人吐，作霜，捶去油，入药佳”。鸦胆子具有多种药理活性，目前在临床上被广泛应用于肺癌、前列腺癌和胃肠癌的治疗。前期研究表明，鸦胆子中主要含苦木素类、生物碱类、黄酮类、苯丙素类、蒽醌类、脂肪酸类等化合物，其中苦木素类是其主要生物活性成分。研究发现，鸦胆子苦木素类成分体内外抗胰腺癌作用确切(裸鼠皮下移植肿瘤模型，0.75mg/kg/day，给药第四天抑瘤率达80％)，有效剂量下安全，可能是有价值的先导物。

鸦胆子中苦木素主要为C19和C20骨架类型，本发明首次从中分离得到C22骨架类型化合物。

发明内容

本发明的目的是对鸦胆子活性成分进行深入研究，从植物鸦胆子的干燥成熟果实中分离得到的一个C22碳骨架苦木素类化合物，并命名为Sergeolide A，本发明筛选出了该提供了C22碳骨架苦木素类化合物的制备方法。

本发明通过实验发现，该C22碳骨架苦木素类化合物Sergeolide A具有一定的抑制胰腺癌细胞增殖活性，该化合物可用于制备抗胰腺癌药物或作为抗胰腺癌药物开发的先导化合物。

本发明提供的化合物命名为Sergeolide A，结构式为：

本发明中C22碳骨架苦木素类化合物Sergeolide A的制备方法是按下述步骤进行的：

本发明所述的一种具有抗肿瘤活性的苦木素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：将干燥鸦胆子果实粉碎，加入乙醇，搅匀，回流提取，过滤，合并滤液，减压回收乙醇并挥发至无醇味得浸膏；

步骤2：将浸膏用适量的蒸馏水混旋，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取，分别得到石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位。

步骤3：取乙酸乙酯部位上预处理过的大孔树脂柱，并用80％乙醇洗脱，收集合并洗脱液，减压回收乙醇，得大孔树脂洗脱物，备用；

步骤4：取步骤3大孔树脂洗脱物，经正相硅胶柱色谱分离，依次用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱和二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，通过薄层色谱检测，相似成分进行合并，得到6个组分Fr.1～Fr.6；