[发明专利]一种氯喹那多的制备方法

说明书

本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8‑羟基‑2‑甲基喹啉和二氯海因的物料I，反应I，得到所述氯喹那多。本发明用二氯海因替代氯气作为反应原料，选择性好，副产物少，反应操作性强，不用避光和气体保护，提高了质量收率，纯度在99.00％以上，保证了氯喹那多的质量。本发明反应过程中减少了废液的生成，最大限度的避免了对环境的污染，节约了成本，提高了质量，是一条绿色环保适合工业化生产的工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种氯喹那多的制备方法。

背景技术

氯喹那多是一种广谱抑菌剂，其结构如下：

化学名称是：5，7-二氯-8-羟基-2-甲基喹啉，分子量228.07，是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味，具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应较小。

氯喹那多最初由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公布的生产方法是以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以盐酸为溶剂，以氯气为氯代原料，一步氯代反应而合成。其方程式如下：

该法的缺点在于，氯气有剧毒，对安全生产要求很高，容易造成环境污染。气液反应的反应速率难以操控，造成参与反应的氯气的用量难以准确把控，氯气用量不足，一氯代产物较多，氯气过量会造成三氯代和多氯代产物增多。反应还需严格避光，否则氯代反应还易发生在甲基位。整个反应，转化率低，杂质较多，纯化困难。

目前公开了一种用次氯酸钠代替氯气为氯代原料的合成工艺，反应方程式如下：

此工艺杜绝了氯气的污染，但仍用到了挥发性较大的盐酸，而且次氯酸钠溶液用量大，在反应过程中会溶解部分生成的产物，导致收率降低，并且产生的废液较多，增加了处理废液的成本。

因此，目前亟需研发一种绿色环保的合成氯喹那多的工艺。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种氯喹那多的制备方法，以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，在路易斯酸的催化作用下，与二氯海因进行一步氯代反应，得到氯喹那多。该制备方法反应效率高，选择性较好，单氯副产物较少，节省了反应时间，后处理比较简单。且具有较高的选择性，制备得到的氯喹那多纯度超过99.00％。

根据本申请的一个方面，提供了一种氯喹那多的制备方法，所述制备方法包括：在催化剂路易斯酸存在的条件下，含有8-羟基-2-甲基喹啉和二氯海因的物料I，反应I，得到所述氯喹那多。

上述反应的反应方程式如下：

可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述二氯海因的摩尔比为1:0.48～1.0。

可选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述二氯海因的摩尔比上限选自1：0.49、1：0.50、1：0.51、1：0.52、1：0.53、1：0.54、1：0.55、1：0.56、1：0.57、1：0.58、1：0.59、1：0.60、1：0.70、1：0.80、1：0.90或1：1.00；下限选自1：0.48、1：0.49、1：0.50、1：0.51、1：0.52、1：0.53、1：0.54、1：0.55、1：0.56、1：0.57、1：0.58、1：0.59、1：0.60、1：0.70、1：0.80或1：0.90。

优选地，所述8-羟基-2-甲基喹啉与所述二氯海因的摩尔比为1:0.55～0.75。