[发明专利]嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构通式Ⅰ以该化合物为活性成分的药物不仅对TRPV1显示出明显的抑制活性，也能够对MOR显示出明显的激动活性。本发明还公开了上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，具有反应条件温和的特点。本发明还公开了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防TRPV1和/或MOR介导的疾病的药物中的应用，该药物不仅可阻断外周和中枢神经系统的疼痛传递，还可减少与单一靶向相关的副作用，如MOR激动剂引起的恶心、嗜睡和呼吸抑制以及TRPV1拮抗剂引起的伤害性热感减弱和明显的体温升高，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物及其制备方法和应用。

背景技术

疼痛是神经系统之间复杂相互作用的结果，疼痛的形式又分为急性痛和慢性痛。其中慢性痛往往持续一个月以上，对人类健康伤害很大；相关数据显示全球成年人慢性疼痛发病率为30％，为了唤起人们对疼痛危害的关注，世界疼痛学会已经将每年的10月11日定为世界镇痛日。

目前使用的大多数强效止痛药都是通过阿片受体发挥作用，阿片受体属于G蛋白偶联受体，一般分为四种亚型：μ阿片受体(MOR)、δ阿片受体(DOR)、κ阿片受体(KOR)和σ阿片受体(SOR)，其主要参与机体镇痛和免疫应答等生理功能的为MOR。MOR在丘脑和中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区、蓝斑核、伏隔核、海马等17个脑部区域及脊髓Ⅱ层神经元均有分布。激活MOR、抑制Ca²⁺内流，可阻止痛觉冲动的传导，达到镇痛效果，一直被用作治疗疼痛的最有效形式。但是MOR被持续激活，会引起MOR与G蛋白解偶联，并对环磷腺苷酸(cAMP)的抑制能力减弱，致使MOR失敏，引起阿片耐受、呼吸抑制、成瘾等不良反应。

瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)是主要在感觉神经元中表达的非选择性离子通道，在脑内如下丘脑、海马和纹状体区都有较为丰富的表达。TRPV1可被伤害性热刺激酸、炎症介质、香草素类化合物、G-蛋白偶联受体激活，引起Ca²⁺、Na⁺内流，促使神经元兴奋，释放P物质、降钙素基因相关肽等，参与机体的疼痛、炎症、高血压、免疫应答、呼吸系统、心血管系统、胃肠道等生理和病理活动。研究表明，拮抗TRPV1的激活能够有效的缓解啮齿动物模型的炎症和癌症的疼痛行为。因此，TRPV1拮抗剂被认为是治疗疼痛的有前途的药物。到目前为止，已有大量的TRPV1拮抗剂被设计开发出来，但由于在临床研究过程中伴随着体温升高和伤害性热感知丧失等副作用，阻碍了其进一步的发展。

研究发现，吗啡戒断会使在背根节神经元中的TRPV1受体功能增强，可能是解释阿片类戒断综合症中痛觉过敏新机制，联合阿片受体和TRPV1受体间的相互作用是一种潜在的疼痛治疗方法。双靶点药物不仅可以通过多种机制的组合产生协同治疗效果，而且还可以减少较于单一靶向药物所产生的不良反应，因此发明一种TRPV1拮抗/MOR激动双靶点药物具有广泛的应用前景。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐，以该化合物作为活性成分的药物不仅对TRPV1显示出明显的抑制活性，同时也能够对MOR显示出明显的激动活性。

本发明的目的之二在于提供嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的目的之三在于提供嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防TRPV1和/或MOR介导的疾病的药物中的应用。

本发明的目的之一采用如下技术方案实现：

嘧啶基哌嗪脲类TRPV1拮抗/MOR激动双靶点化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构通式Ⅰ：