[发明专利]治疗多发性硬化症的组合疗法

说明书

本发明涉及一种在需要这样的治疗的人类患者中治疗MS的方法并包括给予所述患者呈富马酸二甲酯和一种选自特立氟胺(或其前药来氟米特)、芬戈莫德和拉喹莫德的药物的单一口服剂型(如片剂或胶囊)的一种组合疗法。这种组合比单一药物单独使用更有效和/或减少副作用且具有比单一药物单独使用更好的耐受性和/或可以减少的频率给药。此外，本发明涉及一种适合于口服治疗多发性硬化症的药用组合物，所述组合物由富马酸二甲酯和一种选自特立氟胺、芬戈莫德和拉喹莫德的药物(作为活性成分)和一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。

本申请是申请日为2013年8月2日，中国国家申请号为201710423062.7，发明名称为“治疗多发性硬化症的组合疗法”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及口服使用的药用组合物，其包含富马酸二甲酯或其药学上可接受的给药形式的第一种活性药物成分和选自特立氟胺、芬戈莫德和拉喹莫德或其药学上可接受的给药形式的第二种活性药物成分的固定组合，并涉及这样的组合物在治疗多发性硬化症中的用途。依据本发明的富马酸二甲酯与特立氟胺或芬戈莫德或拉喹莫德的联合使用允许降低富马酸二甲酯和/或选自特立氟胺、芬戈莫德和拉喹莫德的药物的剂量至低于先前认为是有效性所必需的水平，而达到比各单独的药物所见到的更好的疗效及可比较的副作用。取决于所选择的剂量，组合疗法也可达到不亚于当与单独的药物各自以最佳有效剂量单独给予比较时的效果，而且当与单独的药物以最佳有效剂量单独给予比较时，其将与较少的副作用相关。依据本发明的组合还可允许减少给药频率。

背景

多发性硬化症(MS)是一种慢性炎性疾病，其攻击中枢神经系统(CNS)的髓鞘轴突。认为MS是由T-细胞触发的、自身免疫炎性反应引起，伴有另外的B细胞激活，单核细胞和巨噬细胞的参与，细胞因子的分泌和血脑屏障的崩溃。当髓磷脂失去时，神经可能不再有效地传导信号，这可导致大量的临床症状包括感官缺陷、运动功能失调、视觉障碍、膀胱和肠道排便困难、性功能障碍、疲劳和甚至认知障碍。

最初，MS的大多数病例遵循复发-缓解型，其中神经功能恶化的短暂事件完全解决，但出现复发(复发-缓解MS，RRMS)。后来，约半数患者发展为一种不断进行性的类型，往往伴有永久性失能(继发进行性MS，SPMS)。一些MS病例遵循一种不断进行性模式，从一开始即无缓解阶段(原发进行性MS，PPMS)。其它病例具有急性恶化期，同时随着不断增加的神经功能缺失的过程而进展且无缓解(进行-复发性MS，PRMS)。该病的发作通常在年轻的成人中且更常见于女性。全世界约200万-250万人正患有MS。

对于恶化的治疗选择通常是高剂量的皮质类固醇。治疗MS的慢性进展把目标瞄准潜在的免疫紊乱，目的是减少复发的频率，减少失能的进展和保护脑结构。可采用的治疗通常基于免疫抑制和免疫调节机制，而对于某些药物，要求另外的直接神经保护作用。

临床试验中的治疗成功主要是通过每年复发率(ARR)的减少来衡量的，而其它常用的终点包括如通过扩展失能状态量表(EDSS)所评价的至失能进展的时间或通过脑磁共振成像(MRI)所测定的新的脑损害的减少。

所有目前可利用的药物仅批准用于复发-缓解形式的MS。第一种药物是全可注射药物(FDA批准的有干扰素β-la (Avonex, Rebif)、干扰素β-lb (Betaseron, Extavia)、醋酸格拉默(Copaxone)和那他珠单抗(Tysabri))和仅仅最近两种接收MS标签的口服药物(2010年的芬戈莫德(Gilenya)和2012年的特立氟胺(Aubagio))。此外，MS用化学治疗剂例如FDA批准的米托蒽醌(Novantrone)或标签外(off-label)硫唑嘌呤、氨甲喋呤、克拉屈滨和环磷酰胺治疗。

除了批准的口服药物芬戈莫德和特立氟胺外，各种其它口服药物正处于针对MS的临床开发中，进展最快的是富马酸二甲酯(Panaclar (BG-12), Biogen Idec)和拉喹莫德(SAIK-MS, Active Biotech)，都已完成III期研究。