[发明专利]一种橙皮素与胡椒碱的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开一种橙皮素与胡椒碱的共晶及其制备方法。所述的共晶中，橙皮素与胡椒碱的摩尔比为1:1，两者采用氢键相连，其共晶的分子式为C₃₃H₃₃NO₉。运用X‑射线单晶衍射、X‑射线粉末衍射、热重分析、差示扫描量热分析对橙皮素和胡椒碱的共晶进行了全面表征。本发明所述的共晶溶解度和生物利用度均得到了提高。本发明还公开了该共晶的制备方法，该制备方法简单，具有可重复性和可控性强，易于扩大工业化生产，耗能低等优点。

技术领域

本发明涉及橙皮素的共晶，具体涉及一种橙皮素与胡椒碱的共晶及其制备方法。

技术背景

由于疏水性取代基通常是药效学活性必不可少的元素，因此难溶性候选药物在研发渠道中占很大比例(80-90％)。而大多数候选物因其低溶解度而可能无法制造产品，所以水溶性差的活性药物成分(API)的增溶是科学家最重要和最主要的挑战。目前，已证明药物共晶是增强API理化性质的重要替代品。共晶是由两个或两个以上不同分子组成的晶体材料，一般是活性药物成分和共晶配体，通常具有相同的晶体结构。共晶已经被广泛应用改善药物的相关特性，例如溶解度、溶出度、生物利用度、稳定性以及可压缩性等。Entresto于2015 年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗慢性心力衰竭，它是首个将两种BCS II药物Sacubitril和valsartan结合使用的商业共晶药物。这样的药物-药物共晶不仅增加了两种药物的溶解度，而且还创造了双重药物的协同制剂。如曲马多-塞来昔布和TAK-020。

橙皮素(Hesperetin)，5,7,3'-三羟基-4'甲氧基黄烷酮，如下式所示，是在柑橘类水果中发现的最丰富的类黄酮之一。它具有广泛的药理作用，包括抗氧化，抗炎，抗癌，神经保护，抗高血压和抗动脉粥样硬化活性。研究人员还发现，橙皮素可以抑制肿瘤细胞的生长。尽管它具有出色的生物活性，但其低水溶性限制了其临床应用。据报道，橙皮素与β-环糊精的络合物，胶束负载，脂质体制剂和基于聚环氧乙烷N10的熔铸基质薄膜等某些制剂可改善其溶解性和生物利用度；然而，由于这些制剂在水溶液中的稳定性差，其复杂性以及其高昂的制备成本，使这些制剂的使用受到限制。

胡椒碱别名1-胡椒酰哌啶、胡椒酰胺、胡椒辣碱，是从胡椒、荜茇及其他胡椒科植物果实中分离出的一种属于酰胺类的生物碱化合物。胡椒碱含有辛辣成分，常见于各种日常使用的食物和调味品中。在自然界中广泛存在。经过科学验证，胡椒碱可通过抑制代谢性CYP450酶(特别是CYP3A4，CYP2C9和 CYP1A2)，刺激肠壁中的氨基酸转运蛋白和抑制P-糖蛋白来提高其他活性物质的生物利用度。

报道称，当白藜芦醇与胡椒碱同时口服时，白藜芦醇的生物利用度可被提高7 倍。

因此，制备橙皮素与胡椒碱的共晶，有利于改善橙皮素的溶解性能和生物利用度。

发明内容

基于以上事实，本发明提供一种橙皮素与胡椒碱的共晶及其制备方法，来提高橙皮素的溶解性能和体内的吸收，并对晶体进行了全面的表征。

1.本发明提供的橙皮素与胡椒碱的共晶晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ＝7.65±0.2°、8.82±0.2°、9.52±0.2°、10.32±0.2°、12.12±0.2°、13.62±0.2°、 16.21±0.2°、17.45±0.2°、18.2±0.2°、18.82±0.2°、19.44±0.2°、20.26±0.2°、21.28±0.2°、22.42±0.2°、23.44±0.2°、24.38±0.2°、26.12±0.2°、27.18±0.2°、27.81±0.2°、29.30±0.2°、29.52±0.2°、32.08±0.2°处有特征峰，如附图1所示。

2.本发明提供的橙皮素与胡椒碱的共晶，晶型为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数：轴长轴角α＝105.644(2)°，β＝111.934(2)°，γ＝111.934(2)°，Z＝2，晶胞体积为