[发明专利]一种2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法

说明书

一种2‑甲酰基‑4‑氟苯硼酸频哪醇酯的制备方法。本发明涉及制备5‑氟‑2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯甲醛的新方法，该化合物用途广泛，可作为一种中间体用于合成含硼杀菌剂、菲啶鎓类生物碱和含硼除草剂等。本发明所述的方法是以羧酸酯作为底物，以异烟酸酯作为催化剂进行的非钯催化脱羧硼化，与现有技术相比，该方法具有操作简单、收率高成本低、环境友好等优点。

技术领域

本发明涉及一种制备2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的方法，这种化合物可用做制备含硼杀菌剂、菲啶鎓类生物碱和含硼除草剂等的中间体。

背景技术

化合物2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯(又名5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)苯甲醛，化合物Ⅰ)在医药和农业领域有着广泛的用途。例如专利CN109485664公开的方法中，化合物Ⅰ可以作为中间体制备抗菌药物他伐硼罗；根据文献Org. Lett.2016,18(5):1154-1157中报道，化合物Ⅰ可以作为中间体制备含菲啶鎓结构的天然生物碱，此类生物碱具有抗菌、抗疟疾和抗肿瘤活性，并有可能为帕金森氏病带来新的治疗途径；专利WO2014167133公开的方法中，化合物Ⅰ可以作为中间体制备苯并二氮杂硼烷衍生物，该类化合物可作为杀菌剂用于保护谷物瓜果或园林植物免受植物病原菌的侵害；专利 WO2018156554公开的方法中，化合物Ⅰ可作为中间体制备含有1-羟基-1,3-二氢苯并[C][1,2] 氧杂硼烷衍生物结构的除草剂。

专利WO2018156554公开的方法中含有化合物Ⅰ的制备方法，合成路线如下：

该方法以(4-氟-2-甲酰基苯基)硼酸和频哪醇为原料进行缩合制得化合物Ⅰ，此方法的问题在于收率太低，仅为24.9％。

文献Synlett(2016),27(14),2043-2050.和Journal of the American ChemicalSociety(2016), 138(1),84-87.采用了相同的合成路线进行化合物Ⅰ的制备，合成路线如下：

该方法以间氟苯甲醛为原料，在8-氨基喹啉催化下与联硼酸频哪醇酯反应制得化合物Ⅰ。该方法的不足之处是在硼化反应过程中会有位置异构体杂质3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲醛的生成，该杂质的产生极大地影响了目标产物的收率和纯度。

文献Organic Letters(2016),18(5),1154-1157.报道的方法及专利WO2010110400等公开的方法采用了相同的路线制备化合物Ⅰ，合成路线如下：

该方法以2-溴-5-氟苯甲醛为原料，与联硼酸频哪醇酯在含钯试剂催化下进行Miyaura硼化反应得化合物Ⅰ。

该方法需要使用价格昂贵的含钯试剂作为催化剂；所用溶剂DMF或1,4-二氧六环对环境不友好，其产生的废液处理成本较高；目标产物的收率不高，只有百分之五六十。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-甲酰基-4-氟苯硼酸频哪醇酯的新合成方法，通过新的反应底物与新催化剂的使用，提供了一种收率高、操作简便、环境友好的制备方案。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。

一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：

惰性气体氛围中，在催化剂作用下式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在第一种溶剂中反应，反应液减压浓缩后在第二种溶剂中析晶制得式Ⅰ化合物。所述的惰性气体为氮气或氩气。