[发明专利]5,6-双甲基吖啶酮类化合物及医药用途

说明书

本发明涉及式I和式II所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物，及其在制备STING相关抗病毒或恶性肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及新型广谱抗病毒或新型癌症免疫治疗药物及其在制备STING相关抗病毒或恶性肿瘤药物中的用途。

背景技术

固有免疫反应也称为人体内的第一道防线，对于宿主有效抵抗外来病原微生物的入侵是至关重要的。入侵病原体被宿主细胞中的模式识别受体(pattern recognitionreceptors，PRRs)识别，PRRs可启动一系列信号传导，如诱导产生I型干扰素(interferon，IFN)、分泌促炎性细胞因子、激活其他下游区域有关抗病原微生物的蛋白。体内有限的PRRs可识别种类繁多且数量巨大的潜在病原体，甚至可以识别病原体或细胞胞内的DNA。人类的环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphatesynthase，cGAS) 不仅是一种生物合成酶，还是一种胞内DNA感受器，可以识别、结合胞内异常的双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)。被DNA激活的cGAS催化三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate， GTP)转化为2′，3′-环鸟苷酸腺苷酸(2′，3′-cyclic guanosine monophosphate-adenosinemonophosphate，2′，3′-cGAMP)。干扰素基因刺激因子 (Stimulator of InterferonGenes，STING)，是一种内质网上的IFNs刺激器，也是参与固有免疫反应的关键信号分子。在过去几年中，越来越多的证据表明，介导DNA免疫应答的最主要的途径是：cGAS-STING信号通路。

cGAS催化合成的内源性配体2′，3′-cGAMP作为第二信使，可以直接激活内质网膜上的STING蛋白。此外，STING还可以直接作为DNA感受器，识别细菌携带的环状二核苷酸(cyclic dinucleotides，CDNs)。cGAS-STING通路的机制如图3，STING与CDNs结合后，从内质网-高尔基中间室(ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC)转移至高尔基体，使下游的TBK1反过来磷酸化STING，引发转录因子IRF3的募集。然后，TBK1以STING依赖性的方式磷酸化IRF3，使IRF3发生二聚化并移位至细胞核。随后，IRF3诱导IFN-β和其他调节基因的转录。此外，转录因子核因子κB(nuclear factor kappa-B， NF-κB)也可以被STING激活，发生一系列信号转导级联反应。被激活的转录因子进入细胞核，共同发挥作用，诱导产生I型IFN(如IFN-β)和炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素6 (interleukin 6，IL-6))。其中，STING通路分泌最多的细胞因子IFN-β不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以通过促进树突细胞的成熟来实现抗原的呈递，从而将先天免疫应答与适应性免疫应答联系起来。除了诱导I型IFN之外，一些研究发现诱导自噬过程也是cGAS-STING通路的基本功能，在抗病毒防御中发挥着重要的作用。