[发明专利]预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物、其检测方法与应用

说明书

本发明公开了预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物、其检测方法与应用，属于生物医药技术领域。该生物标志物为血清中二氢鞘氨醇(dhSph)和1‑磷酸二氢鞘氨醇(dhS1P)，高效液相色谱‑串联质谱(HPLC‑MS/MS)检测受试者血清样本中dhS1P和dhSph的水平，并计算dhS1P/dhSph比值；其中，血清样本中dhS1P和dhS1P/dhSph比值的水平与糖尿病发生的风险增加呈正相关；结合包括年龄、体重指数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、餐后2h血糖、胰岛素抵抗指数和收缩压在内的传统糖尿病危险因素用于预测早期糖尿病，具有较高预测价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物、其检测方法与应用。

背景技术

2型糖尿病(T2DM)是全球主要的健康问题，目前已影响全球4.63亿人。据估计，在20-79岁的成年人中，约有420万人死于糖尿病，占2019年全球总死亡人数的11.3％，减轻这种全球性健康负担的最有效方法是预防糖尿病本身，因为预防糖尿病的发生可能使全因死亡率和心血管疾病死亡率分别降低38.8％和44.2％。但是，当前主要预防策略仍不足以遏制不断上升的T2DM流行，亟需有效的手段和方法筛查高危人群和早期诊断，制定具有针对性的早期防治策略与措施。

鞘脂是一类必需脂质，作为一种重要的细胞膜成分，也在细胞信号传递中发挥作用。鞘氨醇激酶(SphK)是鞘脂代谢网络中的关键酶，其催化神经酰胺/鞘氨醇(Sph)向1-磷酸鞘氨醇(S1P)的转化，由于该酶的产物与上游底物常表现出相反的生物学功能，因此SphK被视为鞘脂变阻剂的“开关”。人体内有两种SphK亚型，即SphK1和SphK2，由两个不同的基因编码。SphK1和SphK2均可催化Sph向S1P的转化，而在哺乳动物中SphK2还可催化二氢鞘氨醇(dhSph)生成1-磷酸二氢鞘氨醇(dhS1P)。由于SphK1和SphK2分别具有独特的组织分布、亚细胞定位和生化特性，因此常表现出不同甚至相反的生物学功能。例如，近期研究报道，敲除Sphk1的小鼠可表现为胰腺β细胞凋亡增加并易患糖尿病，而敲除Sphk2可保护小鼠胰岛β细胞免于脂毒性损伤，并改善小鼠糖尿病表型。此外，越来越多证据表明SphK1和SphK2与胰岛素抵抗有关，Anderson等报道由于脂肪细胞中脂解作用受到抑制，特异性敲除脂肪细胞的Sphk1可导致小鼠葡萄糖耐量受损和空腹血糖升高；另有报道特异性敲除小鼠肝细胞Sphk1可增加小鼠肝脏葡萄糖生成，促进胰岛素抵抗的发生。尽管上述基础研究表明SphK在胰岛素抵抗和β细胞衰竭的发生机制中具有重要意义，但至今仍无研究探索人群中SphK及其相关的鞘脂代谢产物(Sph、S1P、dhSph和dhS1P)与糖尿病发生的关系，亦无研究探讨SphK及其相关的鞘脂代谢产物对糖尿病的预测价值。

发明内容

鉴于现有技术中缺乏早期预测糖尿病的有效方法，本发明基于前期研究的基础上提出一种预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物，通过监测其临床指标用于预测早期糖尿病以及糖尿病发生，具有较高预测价值。

本发明提供的一种预测早期糖尿病以及糖尿病发生的生物标志物，包括血清中二氢鞘氨醇和1-磷酸二氢鞘氨醇。

优选地，所述糖尿病为2型糖尿病。

本发明还提供了所述生物标志物在制备预测早期糖尿病以及糖尿病发生的检测产品中的应用。

优选地，所述检测产品检测受试者血清样品中dhS1P和dhSph的水平。

优选地，所述检测产品为试剂盒。

本发明还提供了通过所述生物标志物预测早期糖尿病以及糖尿病发生的检测方法，包括：通过高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测受试者血清样本中dhS1P和dhSph的水平，并计算dhS1P/dhSph比值；其中，所述血清样本中dhS1P和dhS1P/dhSph比值的水平与糖尿病发生的风险增加呈正相关。