[发明专利]一种含有依折麦布的固体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有依折麦布的固体制剂及其制备方法，包括：经过热熔挤出技术所得依折麦布分散体与药学上可接受的载体；所述的依折麦布分散体包括了依折麦布、高分子材料和共聚维酮或聚维酮；其中，共聚维酮或聚维酮与依折麦布的质量比是1:4‑1:1；高分子材料与依折麦布的质量比是1:2‑2:1。高分子材料是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇与海藻酸钠的混合物，对依折麦布有良好的增溶效果，且释放度可调。依折麦布分散体是利用热熔挤出法制备得到，热熔温度降低至100～130℃，工艺简单，能耗小，无有机溶剂残留，易于工业化大生产。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种采用热熔挤出法制备的依折麦布口服固体制剂。

背景技术

依折麦布，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4- 羟苯基)-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮。结构式如下：

依折麦布为白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。临床主要用于原发性高胆固醇血症，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。在临床上，常见的(≥1/100，1/10)与药物相关的不良反应情况如下：单独应用本品：头痛、腹痛、腹泻。与他汀类联合应用：头痛、乏力；腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心；ALT升高、AST升高；肌痛。

依折麦布不溶于水，根据BCS系统分类判断原则，依折麦布属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。当经口服用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中才能被吸收发挥疗效。制成的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，具有十分重要的意义和价值。

常用的提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。但药物微粉化以后，表面自由能较大，有聚结的趋势，降低了微粉化效果。传统的片剂制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，均可提高药物溶出速率。其中，熔融法制粒是将熔点较低（50-80℃）的固体熔化后作为液体粘合剂使粉末成粒的一种技术。熔融法制粒无需加入水或有机溶剂等液体作为粘合剂，提高了水不稳定药物的稳定性，无有机溶剂残留，制备所得颗粒无需干燥。可熔融辅料在温度升高后熔化，温度降低后固化形成颗粒，且该颗粒与干法制粒相比，细粉较少，粉末间作用力较强，使得辅料用量相对减少。但这些制备方法还是存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。

专利CN103655481A采用球磨固体分散技术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂。虽然提高了制剂的溶出度，但是将药物与球磨材料研磨，球磨材料极有可能会被带入到药物球磨细粉中，给患者用药带来不安全因素。这也是目前球磨技术公认的潜在隐患。专利CN 104825407A采用熔融法技术，是将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入依折麦布，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒。但释放进度可调性差。

近年来，热熔挤出法（Hot Melt Extrusion ，HME）作为一种新型的制备片剂的方法备受国内外药剂学研究者的关注。其利用热熔挤出机将药物活性成分（API）均匀分散于聚合物基载体中的连续工艺。具体来说，该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，原料药无需微粉化，适于工业化生产等特点。但是对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

鉴于依折麦布的难溶性以及需要提高其生物利用度、简化工艺的迫切需求，本发明的目的在于提供一种含有依折麦布的固体制剂及其制备方法，具有较高的溶出度和生物利用度。