[发明专利]槲皮素-3-O-乙酸-(4-硫代氨基)-苯酯及在制备治疗糖尿病药物中的应用

说明书

本发明属于治疗糖尿病及其伤口愈合药物制备技术领域，尤其涉及一种槲皮素‑3‑O‑乙酸‑（4‑硫代氨基）‑苯酯及其在制备治疗糖尿病及其伤口愈合药物中的应用。本发明以芦丁为原料，经两次取代水解反应，再还原生成槲皮素‑3‑O‑乙酸，使其与硫化氢供体4‑羟基硫代苯甲酰胺通过缩合反应成功制备了能够同时治疗糖尿病及促进伤口愈合的化合物实体。在HUVECs细胞实验中，细胞增殖实验验证了其能够促进HUVECs细胞生长，划痕实验和体外成小管实验进一步验证了其能够促进糖尿病患者伤口愈合。在HepG 2细胞毒性实验中验证了此药物对肝细胞无损伤，又通过对胰岛素抵抗模型的治疗，验证了该化合物与市售药物二甲双胍具有相似的降糖作用。

技术领域

本发明属于治疗糖尿病及其伤口愈合药物制备技术领域，具体涉及一种槲皮素衍生物与4-羟基硫代苯甲酰胺拼合后化合物A的设计、合成及其在制备治疗糖尿病及其伤口愈合药物中的应用，尤其涉及一种槲皮素-3-O-乙酸-(4-硫代氨基)-苯酯及其在制备治疗糖尿病及其伤口愈合药物中的应用。

背景技术

槲皮素，又名栎精。在芦丁(芸香甙)，槲皮甙，金丝桃甙等植物中含量较高。是一种从植物中提取的天然药物，具有较好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。此外，根据大量文献报到，槲皮素还具有降低血糖水平的活性，通过修饰，可以用做降血糖药物。因此长期以来人们一直致力于对槲皮素的各种改性，试图寻找选择性更好，毒副作用更低的槲皮素化合物作为治疗糖尿病的先导化合物。

人类对硫化氢(H₂S)的研究已有近300年历史，1996年首次通过实验证明人体内源性H₂S可能是一种神经活性物质，并且越来越多的证据支持内源性的 H₂S是第3种气体信号分子。H₂S是一种神经调节因子或神经递质，H₂S通过cAMP途径调节神经突触功能，H₂S亦是一种重要的内源性血管舒张因子，它通过激活血管平滑肌KATP通道和使血管平滑肌膜电位去极化，或通过能降低外 Ca²⁺内流而实现其血管调节功能。根据相关文献报道，硫化氢可能通过影响VEGF 及ICAM-1的调控加速创面愈合。VEGF在表皮主要来源于角质形成细胞，是介导血管内皮细胞增殖和迁移最主要的生长因子，具有刺激血管生成、增加血管通透性、介导内皮细胞迁移、增殖的作用，而内皮细胞的增殖、迁移是血管新生过程中的关键环节。VEGF和其在血管内皮细胞上的受体2(VEGFR2)结合介导新生血管的形成，提示硫化氢可能通过VEGF/VEGFR2信号通路加速创面新生血管再生。硫化氢具有促进伤口愈合的功效，但是单独的硫化氢供体不适用于人体给药。所以，申请人预测，将硫化氢供体和槲皮素分子结合起来，既达到了槲皮素的修饰，又能在体内释放安全浓度范围内的硫化氢，以达到促进伤口愈合的目的。

药物拼合原理是药物化学中的一种常用的药物结构改造手段。其不足之处在于：由于拼合后药物分子结构比较大，往往会与设想的目标产生较大的出入。如：有时拼合药物分子的立体选择性会发生改变；有时药效基团会受到邻位较大基团的掩蔽，构成较大的空间位阻；并且断键的难易也与所连基团结构有关。药物结构改变后，药物在体内的吸收、转运、代谢等方面也随之发生变化，会导致药效学的复杂情况。如：拼合后的分子一般相对分子质量较大，所以它的细胞通透性较差；而且分子结构大，相对来说性质不太稳定，易分解，从而经常导致其没有实际药用价值；另外有些分子在体内过于稳定，对水解酶不敏感，不能迅速定量地释放出目标药物，所以也没有临床意义。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和为了填补本领域的技术空白，本发明的第一个目的在于提供了一种化合物A：槲皮素-3-O-乙酸-(4-硫代氨基)-苯酯，其结构式如下：

分子式：C₂₄H₁₇O₉NS

分子量：495