[发明专利]N-乙酰基-D-葡萄糖胺在制备防治阿尔茨海默症的药物中的应用

说明书

本发明公开了N‑乙酰基‑D‑葡萄糖胺（N‑acetyl glucosamine,GlcNAc）在制备防治阿尔茨海默症的药物中的应用，具体公开了N‑乙酰基‑D‑葡萄糖胺对O‑GlcNAc转移酶（Ogt）缺乏小鼠及阿尔兹海默症模型小鼠中星形胶质细胞介导神经炎症的抑制作用，以及对星形胶质细胞特异Ogt缺乏小鼠学习记忆障碍的改善作用，研究其作用机制。结果表明N‑乙酰基‑D‑葡萄糖胺可显著抑制Ogt缺乏或阿尔兹海默症模型小鼠中星形胶质细胞介导的神经炎症，显著改善星形胶质细胞特异Ogt缺乏小鼠的认知记忆障碍。结果提示N‑乙酰基‑D‑葡萄糖胺通过提高星形胶质细胞的O‑GlcNAc修饰水平，从而抑制其炎症反应并改善认知功能，可用于制备防治阿尔兹海默症或其他神经炎症相关疾病的药品。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及N-乙酰基-D-葡萄糖胺在制备防治阿尔茨海默症的药物中的应用。

背景技术

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的细胞类型，调节中枢神经系统功能，如维持中枢神经稳态和调节突触信息处理。反应性星形胶质细胞存在于某些病理条件下，如脑损伤和神经退行性疾病。反应性星形胶质细胞分泌影响神经元存活的促炎细胞因子，从而导致神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、多发性硬化和脊髓损伤。包括表观遗传修饰和环境因素在内的多种机制调节星形胶质细胞在中枢神经系统炎症中的功能。

O-GlcNAc转移酶(Ogt)催化单链O-GlcNAc连接到细胞内蛋白的丝氨酸和/或苏氨酸残基上，并可以被O-GlcNAcase (Oga)去除。O-GlcNAcylation修饰成千上万的细胞质和核蛋白，并涉及调控基因表达、蛋白酶体降解、能量代谢、细胞应激反应和信号转导。已有研究表明ogt介导的O-GlcNAc修饰对炎症有抑制，也有促进作用。

阿尔兹海默症的典型特征是 由Aß 和 Tau 蛋白的错误折叠聚集在大脑中形成斑块和缠结。然而，最新研究表明，由活化的胶质细胞介导的神经炎症在阿尔兹海默症的发病机理中起着主要作用。因此，了解如何控制神经炎症对于神经退行性疾病的防治和延缓发病十分关键。既往研究表明阿尔兹海默症患者及小鼠模型的脑内星形胶质细胞激活及O-GlcNAc水平降低，但O-GlcNAc是否与星形胶质细胞的激活及炎症有关目前尚不清楚。

N-乙酰基-D-葡萄糖胺是葡萄糖的单糖衍生物，可溶于水，是O-GlcNAc的底物。向志愿者静脉大剂量注射N-乙酰基-D-葡萄糖胺（20g）既不会产生毒性，也不会改变血糖浓度。多项实验表明，N-乙酰基-D-葡萄糖胺是一种很有价值的化合物，在静脉输入、口服和外用方面都具有很高的安全性，目前N-乙酰基-D-葡萄糖胺作为一种营养补充品已被广泛应用于临床治疗。在治疗关节损伤方面，目前针对关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、软骨损伤、关节损伤和退行性关节病(DJD)等关节疾病的治疗，开展了多项临床试验。含有N-乙酰基-D-葡萄糖胺的制剂通过肠外、口服、经粘膜和局部给药的方式提供，结果表明N-乙酰基-D-葡萄糖胺显著增强了预防关节损伤的能力，还能抑制人多形核白细胞弹性酶活性和超氧化物释放。此外，N-乙酰基-D-葡萄糖胺也是治疗炎症性肠病(IBD)的潜在候选药物，多项临床试验证明给药后有明显改善。而在神经系统中，只报道过可抑制自身免疫性脑脊髓炎，但在神经退行性疾病方面的作用目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述缺陷和不足，本发明一方面提供了N-乙酰基-D-葡萄糖胺在制备治疗神经炎症的药物中的应用。

优选地，所述的神经炎症为Ogt缺乏的星形胶质细胞介导的神经炎症。

本发明另一方面提供了N-乙酰基-D-葡萄糖胺在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。

本发明还提供了N-乙酰基-D-葡萄糖胺在制备防治阿尔茨海默症的药物中的应用。

本发明还提供了 N-乙酰基-D-葡萄糖胺在制备改善阿尔兹海默症中星形胶质细胞介导的神经炎症的药物中的应用。