[发明专利]一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用。化合物desotamide A4，其结构式如式(I)所示。本发明的环六肽desotamide A4具有广谱抗革兰氏病原菌的作用，试验结果表明，desotamdie A4对包括耐甲氧西林在内的多株临床耐药金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、模拟葡萄球菌和溶血葡萄球菌具有良好的抑制活性(MIC在8～32μg/mL)，与未经改造的母体天然环肽化合物desotamide A相比较，活性增强2‑4倍，显示出其在抗菌药物研发中的重要价值。

技术领域

本发明属于天然产物领域，具体涉及一种环六肽化合物desotamide A4及其在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

感染性疾病一直是威胁人类健康的“二号敌人”，而抗生素则是治疗感染性疾病的最有效手段。但是，本世纪以来，新型抗生素的发现数量急剧下降，而各大耐药致病菌却迅速产生和蔓延，已经导致很多人死亡，据2016年《全球抗菌素耐药回顾》报告指出，目前每年至少有70万人死于耐药性疾病，预计到2050年耐药菌每年将会夺取1000万人的生命，抗生素耐药性已给公共卫生的安全健康发展带来了全球性的挑战，研究开发新型抗生素已迫在眉睫。微生物来源环肽类化合物具有抗菌、抗病毒、抗癌症、免疫抑制等出色生物活性，结构新颖多样，其特征性环状结构和各种非蛋白质编码氨基酸特殊结构单元赋予其耐受蛋白酶水解、与特定靶标结合紧密、具有更高的生物利用度和更强的半衰期等特点，在药物研发方面具有明显优势，许多已经被开发成为药物，例如抗多重耐药菌感染的达托霉素和抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的万古霉素等。

Desotamide A是由l-Trp、l-Leu、d-Leu、l- allo-Ile、l-Asn和Gly六个氨基酸通过酰胺键缩合形成的环六肽天然产物，于1997年首次从土壤来源链霉菌中分离到的环六肽化合物，并于2014年从我国深海放线菌SCSIO ZJ46中再次被分离到。Desotamide A对金黄色葡萄球菌（ Staphylococcus aureus ATCC 29213）、肺炎链球菌（ Streptococcus pneumiaeNCTC 7466）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin-resistant  Streptococcus epidermidis, clinical isolate sshs-E1）具有较强抑制活性，对desotamide A进行结构改造，增强其抗菌活性和扩展其抗菌谱，进一步挖掘其成药潜能，对新型抗生素的研究开发具有重要意义。

发明内容

本发明的第一个目的提供一种具有广谱抗革兰氏阳性菌的环六肽化合物desotamide A衍生物desotamide A4。

本发明的化合物desotamide A4或其药用盐，其结构式如式1所示。

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本发明的第二个目的是提供上述化合物desotamide A4在制备抗菌药物中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种抗菌药物，其含有化合物desotamide A4作为活性成分。

优选，所述的抗菌药物是抗耐药金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、模拟葡萄球菌或溶血葡萄球菌的药物。