[发明专利]3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物及其应用

说明书

本发明公开了3‑取代基‑5‑(取代芳基)‑7‑氮杂吲哚衍生物及其应用，其结构式为本发明的3‑取代基‑5‑(取代芳基)‑7‑氮杂吲哚衍生物具有明显抗冠状病毒活性，体外结合实验表明本发明3‑取代基‑5‑(取代芳基)‑7‑氮杂吲哚衍生物普遍与冠状病毒的药物靶点3CL^Pro蛋白酶具有较强的亲和能力，能有效抑制3CL^Pro蛋白酶的活性，是靶向抑制3CL^Pro的小分子配体。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物及其应用。

背景技术

各种冠状病毒具有流行高和分布广泛，以及其遗传多样性和基因组频繁重组等特点，对人类构成了持续的威胁，给社会带来巨大经济负担。从流行病学和病毒学的角度总结冠状病毒的流行规律、生物学规律发现，各种冠状病毒将在人群中长期存在，并且在未来有再次爆发的可能。目前，临床上冠状病毒的感染的治疗都是针对相应症状进行缓解治疗，国际上还没有专门的抗冠状病毒小分子药物上市。目前流行的冠状病毒和下一波涉及冠状病毒大流行的可能性强调了开发新的抗冠状病毒药物的紧迫性，尤其是那些可以广谱对抗冠状病毒的药物。

冠状病毒关键功能蛋白3CL^Pro(3C样蛋白酶，也被称为主蛋白酶(M^Pro))是整个冠状病毒家族中几种高度保守的病毒蛋白之一，在病毒整个病毒生命周期中起着关键作用。其功能是通过自身的蛋白水解活性将“体型巨大”的多蛋白(Polyprotein)精确切割成用于组装合成病毒的功能性蛋白，对于病毒的成熟过程至关重要。另外，3CL^Pro具有结构保守、不易突变，且在人体中无相应的同源蛋白。所以，3CL^Pro是抗冠状病毒药物开发重要靶标。因此，以3CL^Pro作为药物靶标，基于3CL^Pro的精确结构信息对新药进行合理设计、合成小分子化合物，是预防和治疗冠状病毒感染药物研究的重要内容之一。

发明内容

本发明的目的在于克服提供一种3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物的应用。

本发明的技术方案如下：

3-取代基-5-(取代芳基)-7-氮杂吲哚衍生物，其特征在于：其结构式为其中，

X为N或C，

R为H、烷基、脂肪酸基或脂肪酸酯基，

R₁为N-4-取代的哌嗪基、哌嗪基、吗啉基、1,4-环己二胺基或1-叔丁氧羰基-1,4-环己二胺基，

R₂为H或卤素，

R₃为取代的苯甲酰基、α-酮酰酯基或对氟苄基。

在本发明的一个优选实施方案中，所述R为H、3-丙酸基、3-丙酸乙酯基或环丙基甲基。

在本发明的一个优选实施方案中，所述N-4-取代的哌嗪中的取代基包括甲基、叔丁氧羰基和甲基磺酰基中的至少一种。

在本发明的一个优选实施方案中，所述取代的苯甲酰基为对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基。

在本发明的一个优选实施方案中，所述α-酮酰酯基为α-酮酸单甲酯。

在本发明的一个优选实施方案中，所述R为H、3-丙酸基、3-丙酸乙酯基或环丙基甲基，所述N-4-取代的哌嗪中的取代基包括甲基、叔丁氧羰基和甲基磺酰基中的至少一种，所述取代的苯甲酰基为对氟苯甲酰基、间氟苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基，所述α-酮酰酯基为α-酮酸单甲酯。