[发明专利]一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物及制备方法

说明书

本发明公开了一种含有去乙酰毛花苷注射液的药物组合物，处方由去乙酰毛花苷、聚氧乙烯蓖麻油和注射用水组成。由本发明公开的组成和工艺制备的含有去乙酰毛花苷的药物组合物，不含有乙醇和甘油等溶剂，质量稳定，可耐受热压灭菌，无菌保证水平高，F0值≥12，其质量可控，工艺简便高效。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有去乙酰毛花苷的药物组合物及制备方法。

背景技术

去乙酰毛花苷是一种强心苷，又称正性肌力药，临床上主要用于治疗心力衰竭，特别适用于急性心功能不全或慢性心功能不全加重的患者，此外也可用于控制心房扑动患者的心室率、伴快速心室率的心房颤动等病症。

全球范围内，活性成分去乙酰毛花苷仅有注射剂剂型上市，上市时间1986年，规格2ml:0.4mg，上市资料显示，处方由去乙酰毛花苷、乙醇、甘油和注射用水组成，其中乙醇和甘油主要用于对活性成分去乙酰毛花苷进行增溶，进而制得注射液。

原料去乙酰毛花苷，为无色至白色晶体或结晶性粉末，无气味，易溶于无水吡啶，微溶于甲醇，乙醇，几乎不溶于水或乙醚。

由附图1结构式可知，去乙酰毛花苷为强心苷的四糖糖苷，有文献报道(李舸远,陈东亚,蔡美明等.去乙酰毛花苷注射液的杂质研究[J].药学与临床研究,2011,19(6).)去乙酰毛花苷的主要降解杂质为A、C、E(附图2)，分别为强心苷苷元、单糖强心苷和双糖强心苷。结合发明人的实验和文献资料，证实高温、酸、碱、光照环境，均会促使三个杂质的增加。

根据目前公开的文献资料，去乙酰毛花苷的注射液主要存在两方面的隐患：一方面去乙酰毛花苷对热不稳定，制剂经由高温121℃终端灭菌的过程，易产生多种降解杂质，此类降解杂质的产生与处方组成密切相关；另一方面，原料去乙酰毛花苷的溶解性差，原研制剂和已公开的多项专利均显示处方组成需添加甘油和乙醇等非水性溶剂，这些非水性溶剂的来源复杂、杂质多样，且本身对血管存在一定刺激性，用于注射剂给药，安全性风险极高。

与口服给药途径相比，注射液给药途径，对产品的质量和安全性要求极为严格，制剂通过注射途径给药，往往会带来更高的不良事件的风险。因此，在注射剂选择辅料时，应尽可能减少辅料使用的种类，并且避免使用乙醇、甘油等刺激性辅料，由此获得更加良好的安全性评估数据。

甘油是一种常见的药用辅料，多用于口服制剂。甘油主要是在肥皂、脂肪酸的生产中作为副产品，由油、脂肪制得。也可在大量亚硫酸钠存在下，将甜菜根糖蜜发酵制得。化学合成方面，可以将丙烯氯化和皂化制备。无论何种制法，用于注射的给药途径，该种辅料都有存在杂质安全性风险的隐患。

乙醇作为一种刺激性较强的辅料，以注射给药途径注入人体后，刺激性和毒性将更加严重，尤其是对于肝功能损害的患者更应限制其用量。美国FDA曾对多西他赛等多种注射剂均进行了要求，要求其制备无乙醇的配方。去乙酰毛花苷注射液中为了溶解原料而加入的乙醇量较高，对血管刺激性等安全性指标存在极大隐患。

因此，需要一种简单的去乙酰毛花苷注射液处方组成，能够满足活性成分溶解，避免使用乙醇和甘油等非水溶剂，以相对简单的处方组成和商业化生产可实现的制备方法，使其能够耐受F0≥12的热压灭菌工艺，最终生产出质量稳定，无菌保证值高，安全性优于其他同类产品的去乙酰毛花苷注射液。

针对去乙酰毛花苷不稳定的问题，本发明人研究发现了一种去乙酰毛花苷注射液组成，能避免使用乙醇和甘油等非水溶剂，经受121℃的终端灭菌条件，制得的注射剂经稳定性留样后，pH稳定，降解杂质水平良好。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有的技术偏见，改进去乙酰毛花苷注射液的处方组成，以水性系统制备去乙酰毛花苷注射液，提高制剂的安全性。