[发明专利]一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂及其在抗菌和抗肿瘤方面的应用

说明书

本发明属于抗菌和抗癌药物技术领域，具体涉及一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂及其在抗菌和抗肿瘤方面的应用，本发明提供一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，一方面具有较好的抑菌活性，尤其是对革兰氏阴性菌(如鲍曼不动杆菌等)，可应用于制备抑制病原微生物的药物；另一方面该抑制剂具有较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞(如结直肠癌、乳腺癌、肺癌和骨肉瘤等)均具有较好的抑制活性，可应用于制备抗肿瘤药物。在抗菌和抗肿瘤方面具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于抗菌和抗癌药物技术领域，具体涉及一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂及其在抗菌和抗肿瘤方面的应用。

背景技术

近些年来，由于抗生素的广泛应用和滥用，导致很多病原微生物对现有的抗生素产生了严重的耐药性。细菌耐药性的出现，尤其是革兰氏阴性菌多药耐药性的出现，对于人类的生命健康构成了巨大的威胁，因此，人类急需解决上述问题。细菌出现耐药性后，会导致原来某些类型或者作用机制的抗生素疗效降低甚至失效。解决细菌出现耐药性的有效方法之一是开发具有新作用机制的抗菌药物，可见，寻找新型的抗菌药物具有非常重要的价值。

恶性肿瘤一直是严重威胁人类生命和健康的主要疾病之一，也是影响全世界健康的一大问题，根据2020年全世界的统计报告可知，全球约有1930万人患有肿瘤，接近1000万人死亡。根据癌症中心统计的最新数据可知，在死亡的人数中，有24％的人是因为肿瘤所导致的，并且恶性肿瘤的发病率及死亡率还在不断地增加。目前，在临床上，治疗恶性肿瘤的方法主要有：手术切除、化疗及放疗。上述的这些方法，治疗的效果都比较有限，无法达到根治肿瘤的目的。因此，人们急需进一步研究开发治疗各种肿瘤的新型小分子药物。

肽脱甲酰基酶(Peptide deformylase，PDF)是存在于原核生物及真核生物线粒体的一种金属蛋白酶，其生物学功能是切除新生多肽N-端甲酰甲硫氨酸的甲酰基，并且在细菌及人线粒体的蛋白质合成过程中有着至关重要的作用。对于细菌而言，其需要通过甲酰化/脱甲酰化途径来合成具有生物学活性的蛋白质，而PDF是不可或缺的关键酶。当PDF受到抑制时，细菌就不能够正常的生长、代谢和繁殖。而对于人体细胞而言，由于人细胞核蛋白质的合成过程中并不存在脱甲酰基这一步骤。因此，PDF可以作为新型抗菌药物的靶点。

在早期的研究中，肽脱甲酰基酶被认为只参与原核生物的蛋白质合成，在细菌的生长繁殖中起着关键的作用，而并不存在于真核生物中。后来通过不断深入的研究，发现在真核生物的线粒体中也存在PDF，并且在线粒体蛋白质的合成中也有着重要的作用。有研究显示，HsPDF(人源肽脱甲酰基酶)在肺癌、胃癌、结直肠癌、肾乳头状细胞癌和淋巴癌等肿瘤细胞及组织中过表达。HsPDFmRNA和蛋白也在肺癌、结直肠癌及乳腺癌中高表达。与此同时，发现HsPDF的活性受到抑制后，癌细胞的生长增殖也受到了抑制。提示HsPDF作为真核生物线粒体中的一种重要功能性蛋白酶，与肿瘤细胞之间有着密切的联系，在肿瘤细胞的生长和增殖过程中起着十分关键的作用。因此HsPDF很有可能作为抗癌药物的一个新靶点。

综上所述可见，研究开发具有多种生物活性(如同时具有抗菌活性和抗肿瘤细胞活性)的肽脱甲酰基酶抑制剂具有广阔的应用前景。然而，目前的PDF抑制剂，大多数只对革兰氏阳性菌具有较好的抗菌活性，而对于革兰氏阴性菌基本上没有抑制活性，且存在体内代谢毒性问题。因此，对肽脱甲酰基酶抑制剂进行进一步研究，以获得具有较好抗阴性菌活性且毒性小的化合物，具有重要的应用前景。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述抑制剂结构新颖、活性较佳、毒性小，同时具有较好的抑菌活性(革兰氏阴性菌)和抗肿瘤活性，在抗菌和抗肿瘤方面具有较好的应用前景。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

本发明提供了一种芳基酮类肽脱甲酰基酶抑制剂，所述抑制剂具有式(1)所示的结构：