[发明专利]1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法

说明书

本申请涉及通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或水合物、其制备方法及其药物组合物。所述通式Ⅱ的化合物具有异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制活性，能治疗IDH2突变诱发的癌症。

本申请是基于申请日为2016年07月29日，申请号为201680043893.5，发明名称为“1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法”的申请的分案申请。

相关申请的引用

本申请要求于2015年07月30日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201510459126.X号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及医药领域，更具体而言涉及1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法。

背景技术

IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。突变后的IDH获得一种新的能力，即催化a-酮戊二酸(a-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-HG)。研究表明，a-酮戊二酸与2-羟基戊二酸的结构相似，2-HG与a-KG竞争，由此降低了a-KG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化，这种超甲基化被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞过度增殖，从而引发癌症。

2013年Agios Pharmaceuticals报道了IDH2/R140Q抑制剂AGI-6780(Science.2013,340,622-626)和IDH1/R132H抑制剂AGI-5198(Science.2013,340,626-630)，以及WO2015017821公开了另一种IDH2/R140Q抑制剂AG-221。AGI-6780和AGI-5198能够分别抑制携带最常见IDH2和IDH1突变体的细胞中2-HG的生成。除能抑制2-HG生成，这些分子还诱导了培养物中异常增殖的人类癌细胞的分化。用AGI-6780治疗携带IDH2突变体的白血病细胞，用AGI-5198治疗携带IDH1突变体的神经胶质瘤细胞，均导致细胞中的成熟标记物表达增高。此外，研究人员证实不论是用AGI-5198处理细胞培养物，还是口服给药肿瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神经胶质瘤细胞生长速率。

发明内容

一方面，本申请提供通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：

其中，

环A选自苯环或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳环；

X₁选自NH或O；

R₁选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6环烷基，其中烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被一个或多个R₆取代；

R₂选自苯基、含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、苄基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，并可任选地被一个或多个R₇取代；

每个R₃独立地选自卤素、羟基、氨基、卤代C_1-3烷基、氰基、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R₄和R₅独立地选自H、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；