[发明专利]积雪苷外用制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及增强皮肤水和程度，促进积雪草苷透皮吸收的外用制剂及其制备方法。积雪草苷外用制剂包括积雪草苷和凝胶基质及其它药用辅料制备得到。本发明积雪草苷外用制剂通过乳酸钾和水溶性氮酮作为保湿渗透剂，软化皮肤角质层并增强积雪草苷的透皮效果，解决了积雪草苷不易透皮吸收的问题，有利于积雪草苷的释放。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及增强皮肤水和程度，促进积雪草苷透皮吸收的外用制剂及其制备方法。

背景技术

创伤的愈合有两种形式：一种是完全性恢复，即由与原来损伤组织结构相同的细胞来修复，如胎儿早期伤口的无瘢痕性愈合，或者表浅伤的愈合；除此之外几乎所有伤口都是在上皮化的同时以瘢痕性愈合而告终。这种瘢痕是属于正常组织修复过程的产物，因而被称之为“正常瘢痕”(normal scar)。另一种是当创伤修复过程发生异常时，以胶原为主的细胞外基质成分大量沉积，发生真皮组织过度增生，出现“病理性瘢痕”(abnormal scar)，这就是“增生性瘢痕”(hypertrophic scar，HS)或者“瘢痕疙瘩”(keloid,K)，是包括Ⅰ、Ⅲ型胶原在内的细胞外基质(ECM)成分在组织中过度沉积和难以被机体吸收或重塑的病理状态。

积雪草苷(Asiaticoside)是从伞形科植物积雪草Centella asiatica(L.)Urban中提取的三萜类化合物。研究表明积雪草苷可通过降低促进瘢痕增生的TGF-β1mRNA的表达同时增加抑制瘢痕增生的TGF-β3mRNA的表达，引起金属基质蛋白酶抑制物(TIMPS)表达明显减少，促进I型胶原降解；也可通过增加抑制性R-Smads转导信号的Smad7的表达，抑制TGF-β的病理作用，阻止成纤维细胞的增殖，减弱合成和分泌蛋白的活性，减轻瘢痕增生的作用。大量的临床实践已经证实外用积雪草苷制剂对人皮肤促进创伤愈合、抑制皮肤瘢痕的形成具有明确的治疗作用。

积雪草苷是一种五环三萜皂苷，分子结构中既有疏水性苷元结构又有亲水性糖链结构，弱酸性，在水溶液中极微溶解，亲脂性差等特点，不利于通过角质层扩散，生物利用度较低，因而限制了其透皮应用。如何使积雪草苷更好地通过皮肤角质层、在真皮层发挥作用、提高生物利用度一直是研究的热点。

目前在积雪草苷外用制剂的研究方向主要有两个方面。一是改变积雪草苷外用制剂剂型，如将积雪草苷制备成微乳、脂质体从而提高通过角质层屏障的能力来提高生物利用度；或者制备成凝胶，利用凝胶在皮肤上附着性强，滞留时间长的作用来增加释放和吸收的时间来达到增加生物利用度的目的。另一方面，研究皮肤促渗剂种类选择和添加量、或者是几种促渗剂的复合使用来促进积雪草苷的吸收，如王淑萍等人研究了氮酮、薄荷醇和冰片三种促渗剂对于积雪草苷透皮的促进作用，研究表明相同浓度的薄荷醇和冰片促渗效果显著，且明显好于同浓度的氮酮。上述各种方式均取得一定的效果，但是各有缺点，见下表：

因此如何能在保持优势的前提下尽量避免劣势情况的发生对促进积雪草苷的应用有重要意义。

凝胶是将药物与适宜的凝胶基质混合制得的半固体或具有一定黏度的液体制剂，质地均匀细腻，可在皮肤上形成一层薄膜，附着性强，滞留时间长，对皮肤和黏膜无刺激性，能产生缓释或控释的释药作用，而且皮肤涂覆性能好、使用方便，制作工艺简单，作为皮肤外用制剂具有很多优势。