[发明专利]介孔二氧化硅纳米颗粒联合PD-1抗体在制备抗肿瘤及增敏药物中的应用

说明书

本发明提供了一种介孔二氧化硅纳米颗粒联合PD‑1抗体在制备抗肿瘤及增敏药物中的应用，介孔二氧化硅纳米颗粒的粒径为45nm、65nm和100nm，长径比为3:1、4:1和8.5:1，MSNs联合PD‑1抗体在抑制肿瘤复发中得以应用；本发明的MSNs能够克服肿瘤对PD‑1抗体的耐药性，增敏了PD‑1抗体的治疗效果，这种联合治疗的方法能够有效抑制肿瘤的生长和复发，并且没有明显毒性作用，且治疗效果与MSNs的尺寸和形貌相关，呈现粒径和长径比依赖性；MSNs能够克服肿瘤对PD‑1抗体的耐药性，为MSNs以及其他纳米材料在肿瘤免疫治疗中的潜在应用提供了理论基础，为进一步开发新型纳米药物提供了科学依据。

技术领域

本发明属于肿瘤免疫治疗技术领域，具体涉及一种介孔二氧化硅纳米颗粒联合PD-1抗体在制备抗肿瘤及增敏药物中的应用。

背景技术

近年来，肿瘤免疫治疗作为备受关注的创新肿瘤治疗方案，已成为与手术、化疗和放疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。其中，PD-1抗体疗法作为代表性的肿瘤免疫治疗方法，在临床应用中展现出了显著的治疗效果。目前经美国食品药品管理局批准上市的抗PD-1单抗药物有多种，包括纳武利尤单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)。抗PD-L1单抗药物有3种，分别为阿特朱单抗(Atezolizumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)和阿维鲁单抗(Avelumab)。PD-1抗体在临床上的适应症较广，可用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、经典霍奇金淋巴瘤、肝癌、宫颈癌、肾细胞癌、胃癌、头颈癌、梅克尔细胞癌、尿路上皮癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和微卫星高度不稳定性的任何癌症。

尽管PD-1抗体展现出前所未有的持久应答率，但是仍有大多数患者并没有从治疗中受益。有些患者从一开始就不响应治疗(原发性耐药)；有些患者刚开始响应治疗，经过一段时间后肿瘤会重新进展(继发性耐药)；有些患者治疗初期肿瘤进展，但是持续治疗后，肿瘤会变小(假进展)；有些患者肿瘤非但没有变小，随着治疗反而增大(超进展)。几种常见的癌症类型显示出非常低的响应频率(乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)，同一肿瘤的不同个体对PD-1抗体治疗的响应频率也不同。

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点信号通路是肿瘤发生免疫逃逸的主要机制之一。尽管PD-1抗体在多种肿瘤的临床治疗中都取得了巨大的成功，但仍有一部分患者由于原发性或获得性耐药而无法从中受益，急需发展新的技术和方法以进一步增强PD-1抗体的临床响应率，增强PD-1抗体的抗肿瘤效果。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的之一是提供一种介孔二氧化硅纳米颗粒联合PD-1抗体在制备抗肿瘤药物中的应用。基于PD-1抗体耐药的多种肿瘤细胞构建PD-1抗体耐药的小鼠皮下肿瘤模型，经非功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒(Mesoporous silicananoparticles,MSNs)联合PD-1抗体治疗后，增强机体的抗肿瘤效果。

本发明的目的之二是提供一种介孔二氧化硅纳米颗粒联合PD-1抗体在制备增敏药物中的应用。

本发明的目的之三是提供一种介孔二氧化硅纳米颗粒联合PD-1抗体在抑制肿瘤复发中的应用。

为达到目的之一，本发明的解决方案是：

一种介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)联合PD-1抗体在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选地，介孔二氧化硅纳米颗粒包括球形介孔二氧化硅纳米颗粒和棒状介孔二氧化硅纳米颗粒。

优选地，球形介孔二氧化硅纳米颗粒的制备过程为：十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺反应，然后滴加四乙氧基硅烷继续反应，真空干燥得到。

优选地，球形介孔二氧化硅纳米颗粒的粒径为45nm、65nm和100nm。

优选地，棒状介孔二氧化硅纳米颗粒的制备过程为：十六烷基三甲基溴化胺和氨水反应，然后滴加四乙氧基硅烷继续反应，真空干燥得到。