[发明专利]SOCS1作为免疫抑制靶点在T细胞免疫耐受调控中的应用

说明书

本发明涉及SOCS1作为免疫抑制靶点在T细胞免疫耐受调控中的应用。具体地说，本发明提供了SOCS1在制备用于检测、预防或治疗患者的疾病的药物或试剂盒中的应用，所述疾病为T细胞免疫耐受调控相关疾病。本发明还提供了SOCS1在制备用于抑制患者的T细胞增殖的药物中的应用。本发明还提供了SOCS1在制备用于调节患者的TIGIT等重要靶点的药物中的应用。本发明明确SOCS1对于维持耐受态T细胞的关键调控作用，证实SOCS1是重要的免疫抑制靶点，为临床检查、预防和治疗GVHD及自身免疫疾病提供新的靶分子。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体地说，本发明主要涉及SOCS1作为免疫抑制靶点在T细胞免疫耐受调控中的应用。

背景技术

G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor)起初被定义为粒细胞刺激因子，可以刺激骨髓中髓系祖细胞增殖并向成熟粒细胞分化发育。对于健康供者给予G-CSF预处理，不仅可以将骨髓中CD34⁺造血干细胞动员至外周，同时G-CSF还可以通过调控T细胞以及APCs的活性和功能而进一步调控免疫系统。在临床研究中表明，造血干细胞移植中对健康供者给予G-CSF，可以有效诱导移植物中的T细胞进入免疫耐受状态并降低aGVHD(急性移植物抗宿主病)的发生，因此提示G-CSF对T细胞的功能有着重要的调控作用。临床标本及小鼠移植模型的研究均表明，经过G-CSF处理后的T细胞增殖受到抑制，同时转录因子GATA3表达水平升高，细胞因子IL-4分泌增加，炎症因子IFN-γ分泌降低，T细胞呈现出由Th1向Th2极化趋势，从而抑制GVHD的发生。G-CSF除对效应T细胞具有直接调控作用外，同时还可以通过调节性T细胞(Treg)，树突状细胞(DC)等，间接调控从而抑制T细胞增殖。

此外，G-CSF不仅可应用于造血干细胞中预处理供者促使移植物中免疫细胞形成免疫耐受态，此外还可应用于自身免疫疾病的治疗中。在多种免疫疾病小鼠模型中，同样证实G-CSF具有诱导Th2类因子分泌，产生耐受的DCs并进一步促进Treg分化的功能。而在前期临床研究中则发现，G-CSF对于治疗克罗恩病(Crohn’s disease)安全且有效。患者在疾病活跃期接受连续12周的300μg G-CSF治疗后病症得到显著缓解并伴随有IL-10和耐受型DCs水平的增加(P.J.Mannon,F.Leon,I.J.Fuss,B.A.Walter,M.Begnami,M.Quezado,Z.Yang,C.Yi,C.Groden,J.Friend,R.L.Hornung,M.Brown,S.Gurprasad,B.Kelsall,W.Strober,Successful granulocyte-colony stimulating factor treatment of Crohn's diseaseis associated with the appearance of circulating interleukin-10-producing Tcells and increased lamina propria plasmacytoid dendritic cells.Clin ExpImmunol 155,447-456(2009))。此外，在一项1型糖尿病的临床试验中提示，联合使用G-CSF和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)可使Treg细胞比例增加并保护β细胞功能(M.J.Haller,S.E.Gitelman,P.A.Gottlieb,A.W.Michels,S.M.Rosenthal,J.J.Shuster,B.Zou,T.M.Brusko,M.A.Hulme,C.H.Wasserfall,C.E.Mathews,M.A.Atkinson,D.A.Schatz,Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves beta cell function in patientswith established type1diabetes.J Clin Invest 125,448-455(2015))。