[发明专利]一种用于阿尔茨海默病诊疗一体化的多功能的纳米粒子

说明书

本发明属于医学工程技术领域领域，公开了一种用于阿尔茨海默病诊疗一体化的多功能的纳米粒子，该多功能的纳米粒子，是由氨基、羧基或N‑羟基琥珀酰亚胺修饰的纳米粒子与抗hAβsubgt;1‑42/subgt;抗体偶联而成。本发明利用抗hAβsubgt;1‑42/subgt;抗体对纳米粒子进行功能化，得到的抗体功能化的纳米粒子，能够用于检测、清除人β‑淀粉样蛋白(human amyloid beta peptide(1‑42),hAβsubgt;1‑42/subgt;)、氧自由基与成像示踪，集多种功能于一体。

技术领域

本发明属于医学工程技术领域领域，更具体地，涉及一种用于阿尔茨海默病诊疗一体化的多功能的纳米粒子。

背景技术

阿兹海默病(Alzheimer's disease,AD)，又译为阿尔茨海默病，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，其病理特征是淀粉样斑块和神经原纤维缠结的大脑沉积。目前，大多数阿尔茨海默病的病因仍然是未知的，只有1％到5％的病例的基因差异已经被确认。阿尔茨海默病是痴呆症最常见的病因，全球60％至80％的痴呆症病例由阿尔茨海默病导致。阿尔茨海默病在老年人中患病率高，且其发病率随年龄增长而成倍增加。截至2020年，中国阿尔茨海默病每年新发患者超过100万例，阿尔茨海默病总患者人数接近750万例。随着老龄化趋势的加重，我国人口结构已经步入老龄化，据不完全统计我国阿尔茨海默病患者总数至2029年预计将会超过1000万例。毫无疑问，防治阿尔茨海默病已经成为全球最重要的公共卫生问题。目前用于阿尔茨海默病治疗的药物均为改善症状的药物，尚无真正的改善疾病的治疗(disease modifying therapy，DMT) 来减缓、阻止或逆转AD患者的神经元丢失，毫无疑问，这是目前最迫切的未满足临床需求。

目前认为，人淀粉样蛋白-β(Aβ)在AD发生、发展中起重要作用。Aβ多肽经历了由单体(monomers)到寡聚体(oligomers)，然后再形成原纤维(protofibrillar)和纤维(fibrillar)的聚集过程，在这一过程中Aβ的二级结构由a螺旋向β折叠转换。尽管早些年的研究倾向于支持纤维化Aβ具有更大的细胞毒性，近年的“Aβ寡聚体学说”认为可溶性Aβ寡聚物(Aβo)是神经毒性的主要来源，这种可溶性Aβ在纳摩尔水平就可以引起神经元损伤、突触功能异常和氧化应激反应等，并影响突触的可塑性。人们逐渐认识到Aβ代谢失常是AD病理改变的中心环节，Aβ的产生和清除之间的不平衡引发 Aβ沉积。因此，抑制Aβ产生、聚集以及促进Aβ清除成为AD治疗的有效策略。Irina Conboy及其同事发现用生理盐水和白蛋白的混合物替换一半的血浆可以逆转衰老的迹象，并使年老小鼠的肌肉、大脑和肝脏组织恢复活力。此外，Fenglei Gao及其同事利用基于氮化碳的纳米捕获器：具有金属离子螯合作用的智能纳米系统，用于增强磁靶向光疗老年痴呆症。Taeghwan Hyeon等利用磁铁矿/二氧化铈纳米粒子组件用于阿尔茨海默氏病体外清除淀粉样β蛋白。上述的治疗方法均取得一定的治疗效果，表明，外周血液 hAβ的清除有利于减缓AD疾病的病理进程。但是，大分子蛋白(抗体)通过血脑屏障的运输效率很低，药物载体的无靶向特异性也降低了药物在目标区域的作用效率和治疗效果。研究表明，几乎98％的药物分子都难以透过而入脑，即使是一些蛋白多肽和基因药物也难顺利的通过血脑屏障，故而给我们在治愈脑部疾病上带来了巨大的挑战。而药物能透过血脑屏障通常需具备分子量在500Da以下和较高的脂溶性，然而用于治疗AD 的药物只有极少数能达到这点。因此，传统的单一抗体治疗或者磁铁矿/二氧化铈纳米粒子仅能实现外周血中Aβ或者氧自由基的清除，而不能进一步的进入脑中实现脑中Aβ和氧自由基的清除。相反脑中Aβ和氧自由基的清除，对减缓疾病的进程更为重要。但是，目前的目前既能实现外周血中及脑中双向清除的Aβ或者氧自由基的多功能纳米粒子很少报道。更为重要的是治疗过程与动态成像示踪及体外诊断亦不能同时进行，对疾病的靶向治疗和体外诊断的效果有限。因此，发展集靶向治疗与成像示踪及体外诊断于一体的新技术手段，具有十分重要的社会意义和经济意义。