[发明专利]一类杂合分子化合物及其在治疗肿瘤方面的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种吉西他滨‑地塞米松杂合分子化合物及其在治疗肿瘤方面的应用。本发明所述的杂合分子化合物，其结构为式I、式II、式III所示。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种吉西他滨-地塞米松杂合分子化合物及其在治疗肿瘤方面的应用。

背景技术

吉西他滨(Gemcitabine，GEM)属于核苷类药物，被广泛用于各种肿瘤患者的化疗当中，对多种实体瘤如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌等表现出良好的抗肿瘤疗效，目前被用作非小细胞肺癌、肝癌和胰腺癌的一线治疗用药。临床上，吉西他滨通过静脉注射给药，常见的不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾损伤、皮疹等，这些副作用可能会影响患者的依从性，并对临床结果产生负面影响。

地塞米松(Dexamethasone，DEX)作为糖皮质激素类药物，临床上广泛用于治疗自身免疫性疾病、炎症反应、过敏、哮喘等疾病。近年来研究表明，地塞米松能够抑制肿瘤的生长、转移，提高化疗药物的疗效，减少化疗药物的毒副反应。据报道，地塞米松和吉西他滨联用，在体内外表现出显著的协同作用，地塞米松能够显著增强吉西他滨的抗肿瘤疗效，并且降低吉西他滨的毒副作用。

本研究通过杂合分子策略，设计，并合成了一类吉西他滨-地塞米松杂合分子，目的是提高吉西他滨的临床治疗疗效，获得可口服给药的杂合分子，克服吉西他滨仅可静注给药的缺点，提高临床上病患的依从性。

发明内容

本发明的目的是提供新的、并且预期有某种或某些优异效果的方法来治疗肿瘤，提供具有更加优良的抗肿瘤活性的药物应用于临床。

为此，本发明第一方面提供了如下式I，II，III化合物：

具体的，本发明的化合物选自以下化合物1-化合物9：

化合物1：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16- 三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲 -17-基)-2-氧乙基4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃 -2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酸酯；

化合物2：((2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)琥珀酸酯；

化合物3：(2S,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基 -10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基)琥珀酸酯；

化合物4：2-((9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16- 三甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊基[a]菲-17-基)-2-氧乙基5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-5-氧代戊酸酯；