[发明专利]一种苯溴马隆关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种苯溴马隆关键中间体的合成方法，包括如下步骤：2‑乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯在三氯化铝的催化下，以甲苯为溶剂发生傅克酰基化反应生成2‑乙基‑3‑对甲氧基苯甲酰‑苯并呋喃；2‑乙基‑3‑对甲氧基苯甲酰‑苯并呋喃与三氯化铝，以甲苯为溶剂进行去甲基化反应得到苯溴马隆关键中间体2‑乙基‑3‑对羟基苯甲酰‑苯并呋喃。本发明提供的苯溴马隆关键中间体的合成方法反应条件温和，得到的产品纯度和收率均较高，具有良好的工业化生产前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种苯溴马隆关键中间体的合成方法。

背景技术

苯溴马隆(Benzbromarone)，商品名痛风利仙，化学名为((3,5-二溴-4-羟基苯基)-(2-乙基-3-苯骈呋喃基)甲酮)，其结构如式(I)所示，是一种新型的尿酸排泄促进剂，它可以改善血液中尿酸过高所引起的疾病如痛风及伴有高尿酸血症的高血压等。文献中报道的苯溴马隆的合成方法如下：(1)第一步傅克酰基化反应，使用四氯化锡或三氯化铝作为催化剂，以二氯甲烷或氯仿作为反应溶剂；(2)第二步使用盐酸吡啶进行去甲基化反应；(3)第三步采用溴素进行溴代反应。

现有的苯溴马隆合成方法仍然存在部分步骤反应能耗较高的问题，在环保要求日益提高的当前显得尤为突出，收率也仍然有改进的空间。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种反应条件温和、收率更高的苯溴马隆关键中间体的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种苯溴马隆关键中间体的合成方法，包括如下步骤：

(1)2-乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯在三氯化铝的催化下，以甲苯为溶剂发生傅克酰基化反应生成2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃；

(2)2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与三氯化铝，以甲苯为溶剂进行去甲基化反应得到苯溴马隆关键中间体2-乙基-3-对羟基苯甲酰-苯并呋喃；具体反应式如下：

优选的，步骤(1)中所述2-乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯与三氯化铝的摩尔比为1：1～2：1～3。

进一步的，步骤(1)中所述2-乙基苯并呋喃、对甲氧基苯甲酰氯与三氯化铝的摩尔比为1：1.01～1.1：1.01～1.2。

优选的，所述步骤(1)中所述甲苯的添加质量为2-乙基苯并呋喃的2～10倍。

进一步的，所述步骤(1)中所述甲苯的添加质量为2-乙基苯并呋喃的3～6倍。

优选的，所述步骤(1)还包括如下后处理步骤：加入稀盐酸除去多余的三氯化铝，反应液分层后，甲苯提取水相，合并有机相后浓缩至干，加入乙醇水溶液溶解杂质，过滤得到的固体即为4-甲氧基苯基-(2-乙基-3-苯骈呋喃基)甲酮，可直接投入下一步反应。

优选的，所述步骤(2)中2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与三氯化铝的摩尔比为1：3～5。

进一步的，所述步骤(2)中2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃与三氯化铝的摩尔比为1：3.5～4。

优选的，所述步骤(2)中甲苯的添加质量为2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃的4～10倍。

进一步的，所述步骤(2)中甲苯的添加质量为2-乙基-3-对甲氧基苯甲酰-苯并呋喃的4～8倍。

优选的，所述步骤(2)中反应温度为0～72℃。