[发明专利]佛司可林/异佛司可林与五环三萜类化合物的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含两种成分，第一种成分选自佛司可林、异佛司可林或其药学上可接受的盐；第二种成分选自五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物将佛司可林/异佛司可林与五环三萜类化合物联合使用，相较于两种成分单独使用，能够针对代谢类、纤维化类、肝脏类疾病的防治起到显著的协同增效效果，因而在治疗，预防，改善肥胖、非酒精性脂肪肝、肝损伤、肝纤维化等疾病方面具有广泛药用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及包含佛司可林/异佛司可林与五环三萜类化合物的药物组合物及其在制备预防、改善或治疗代谢性疾病、纤维化疾病与肝脏疾病的药物中的用途。

背景技术

随着经济水平的提高，人们的饮食结构发生较大的改变，摄入脂质增多， 肥胖人群逐步扩大，世界卫生组织(WHO)将体重指数(BMI)≥25的人群定 义为超重，肥胖可引发多种代谢性疾病的发生，诸如糖尿病、高血压、高血脂、 脂肪肝等。非酒精性脂肪肝(NAFLD)是以肝脏细胞中脂质蓄积、变性为主要 特点的一类疾病，其病理切片主要表现为肝细胞中脂滴明显增多，且出现炎症 与坏死，可发展为肝损伤/肝纤维化。随着生活方式的迅速转变，我国非酒精性 脂肪肝发展趋势日益加重，已成为一个重大的公共卫生问题。数据显示，全国 NAFLD患病率为29.2％。且比起糖尿病和高血压，人们对肝病的关注度相对偏 低。无论是研究结果，还是临床结果都在证明病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂 肪肝等均可能发展为肝纤维化，主要病因为肝细胞外基质沉积，发展为肝硬化、 肝癌后病死率极高。病情一旦发展到肝硬化和肝癌阶段，目前仍然缺乏有效的 药物，而肝切除手术5年生存率大概在百分之五六十。但目前治疗肥胖与脂肪 肝的常用手段为限制饮食结合适量运动，临床上用于治疗的药物甚少。为逆转 这一病理过程，研发相关药物成为首要任务。

佛司可林为唇形科鞘蕊花属植物毛喉鞘蕊花中提取分离而得的化合物(也称毛喉素)。佛司可林(Forskolin)的化学式为C₂₂H₃₄O₇， CAS：66575-29-9，其结构式如下：

异佛司可林(Isoforskolin)的化学式为C₂₂H₃₄O₇，CAS：64657- 21-2，属于佛司可林的异构体，其结构上如下：

药效学研究结果表明，佛司可林作为强大的腺苷酸环化酶激活剂，通过升高cAMP的水平，参与多种细胞功能的调节，有效促进中枢及周围神经系统中神经元的分化及神经生长发育，从而对心脑血管系统，呼吸系统及肿瘤等产生重要影响，具有强心，平喘，抗肿瘤，抗血栓及降低眼内压等药理作用。异佛司可林为佛司可林的异构体，也具有类似佛司可林的多种药理作用。近年来，随着研究的深入，发现佛司可林，异佛司可林还具有抗抑郁，减肥等新的功效。现临床上开始用于心脑血管病，肿瘤和老年常患疾病等的治疗。佛司可林通过促进甘油三酯水解与β-氧化起到减肥与治疗脂肪肝的作用，同时，激活PKA 信号通路减轻氧化应激和炎症，发挥抗纤维化作用。

五环三萜类化合物为由六个异戊二烯单元连接形成的五个闭环为母体的三萜类化合物，主要分为齐墩果烷型(Oleanane)、乌苏烷型 (Ursane)、羽扇豆烷型(Lupane)和木栓烷型(Friedelane)四类。五环三萜类化合物之前主要的研究方向是抗肿瘤作用，在抗肿瘤药物的筛选中也获得了不少有活性的化合物，而且这些化合物抗肿瘤作用呈现多部位、多环节、多靶点的特点，既能使药物长时间持续发挥效力，又能使患者带瘤生存时间延长，使其有望成为新一代的抗肿瘤药物。此外，还有抗炎抗菌，护肝利胆的作用。五环三萜类化合物通过促进瘦素分泌与促进甘油三脂水解起到减肥与治疗脂肪肝的作用。其通过抑制NF-κB等信号通路起到抗炎的作用，减轻炎症反应，清除自由基，抑制胶原纤维增生，从而减轻肝损伤与肝纤维化。